伊伐布雷定對慢性冠脈綜合征合并射血分數中間值的心力衰竭病人預后的影響

姚 竹,吳 敬,魏歡歡,程保玲

近年來,冠狀動脈疾病的診療手段發展迅速,但慢性冠脈綜合征(CCS)病人的心血管事件發生率仍居高不下[1-2],而同時合并左心室收縮功能障礙(LVSD)的CCS病人的死亡率進一步升高[2-4]。研究表明,心率是心血管疾病病人全因死亡和心血管死亡的獨立預測因素[5-8]。在CCS病人中,較高的靜息心率與病人的死亡率和心肌梗死率的增加顯著相關[9-11]。在慢性收縮性心力衰竭病人中,靜息心率的升高同樣與病人死亡率的增加顯著相關[12-13]。通過β受體阻滯劑、伊伐布雷定等藥物治療以降低心率可有效改善病人預后[14-16]。伊伐布雷定是竇房結中If電流的特異性抑制劑,與β受體阻滯劑相比,其具有純負性變時效應的特點,且對血壓、心肌收縮、心內電信號傳導等方面的影響較小[17]。

一項針對LVSD病人的大型臨床研究表明,通過伊伐布雷定降低心率可改善LVSD病人的預后[15]。然而,在If抑制劑依伐布雷定應用于冠心病病人(SIGNIFY)試驗中,對于無臨床心力衰竭癥狀的CCS病人,在標準基礎治療中增加伊伐布雷定并不能改善病人的預后[18]。在If抑制劑伊伐布雷定對冠心病和LVSD死亡率的評估(BEAUTIFUL)試驗中同樣發現,通過伊伐布雷定治療并不能改善CCS合并LVSD病人的心血管預后;但在心率≥70次/min的亞組病人中,通過伊伐布雷定治療可降低病人心血管疾病相關結局的發生率[19]。2016年歐洲心力衰竭診治指南重新定義了心力衰竭的分型,提出射血分數中間值的心力衰竭(HFmrEF)的概念[20]。因此,本研究探討伊伐布雷定對改善CCS合并HFmrEF病人不良預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取河南省直屬機關第一門診部2018年1月—2020年8月收治的診斷為HFmrEF合并CCS的病人594例進行單中心回顧性隊列研究,根據是否服用伊伐布雷定分為對照組(391例)和伊伐布雷定組(203例),伊伐布雷定組病人服用伊伐布雷定5 mg,每日2次。

1.2 診斷與排除標準

1.2.1 診斷標準 采用2022年美國心臟協會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)/美國心力衰竭學會(HFSA)心力衰竭管理指南和2019年歐洲心臟病學會(ESC)CCS診斷和管理指南中的相關標準進行診斷[20-21]。

1.2.2 排除標準 年齡<18歲;近期(<2個月)發生心肌梗死;嚴重肝、腎功能不全;病態竇房結綜合征;心房顫動或癥狀性低血壓;嚴重的原發性瓣膜疾病;拒絕簽署知情同意書;因各種原因未完成隨訪者。

1.3 資料收集 收集病人的年齡、性別、生命體征(收縮壓、舒張壓、心率)、體質指數(BMI)、吸煙史、既往史(高血壓、糖尿病、外周血管疾病、冠心病介入史、既往心肌梗死史、既往腦血管疾病史)、入院檢查/檢驗[白細胞、中性粒細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、血鈉、血鉀、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、總膽固醇、血糖、血清腦鈉肽(BNP)、射血分數]、用藥情況[阿司匹林、氯吡格雷、美托洛爾(倍他樂克)、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、他汀類]。

1.4 研究終點 隨訪48個月。主要終點為復合終點:主要不良心血管事件(MACE),包括心血管死亡、再次血運重建、非致死性心肌梗死、心力衰竭再住院。次要終點:全因死亡、腦卒中。如果單例病人出現了多次不良事件,則分別記錄并納入統計分析。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 與對照組比較,伊伐布雷定組心率、BMI、白細胞計數、中性粒細胞較高,BNP較低,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組終點事件比較 伊伐布雷定組MACE總發生率、心力衰竭再住院率較對照組降低,差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組終點事件比較 單位:例(%)

2.3 Cox回歸模型分析MACE的影響因素 以是否發生MACE為因變量,Cox回歸分析顯示,伊伐布雷定、收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇為MACE發生的保護因素,BMI、低密度脂蛋白膽固醇、血鈉、ARB、ACEI為MACE發生的危險因素,詳見表3。亞組分析顯示,受心率影響(交互P=0.019),在心率>80次/min的病人中,伊伐布雷定與MACE的發生有關[HR=0.41,95%CI(0.23,0.74),P=0.003];在心率≤80次/min的病人中,伊伐布雷定與MACE的發生無關[HR=0.95,95%CI(0.55,1.66),P=0.862]。

表3 多元Cox回歸分析中伊伐布雷定對MACE的影響

2.4 Kaplan-Meier曲線分析 Kaplan-Meier曲線表明,伊伐布雷定組48個月內MACE的發生率明顯低于對照組(Log-rankP=0.039)。在心率>80次/min的亞組中,伊伐布雷定組48個月內MACE的發生率明顯降低(Log-rankP=0.002);在心率≤80次/min的亞組中,兩組之間的MACE發生率比較,差異無統計學意義(Log-rankP=0.850)。詳見圖1～圖3。

圖1 兩組總體的Kaplan-Meier曲線

圖2 兩組心率≤80次/min病人的Kaplan-Meier曲線

圖3 兩組心率>80次/min病人的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

本研究結果顯示,伊伐布雷定組病人MACE總發生率明顯低于對照組;Cox回歸分析表明,伊伐布雷定是CCS合并HFmrEF病人預后的保護因素;亞組分析表明,對于MACE的影響,伊伐布雷定與心率之間存在顯著的交互作用,在心率>80次/min的亞組中,伊伐布雷定可改善病人預后;在心率≤80次/min的亞組中,伊伐布雷定與病人的預后無相關性。

一項針對中重度心力衰竭合并LVSD病人的多國家、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗表明,伊伐布雷定組與安慰劑組比較,可顯著降低主要終點事件[HR=0.82,95%CI(0.75,0.90),P<0.001]、心力衰竭再住院[HR=0.74,95%CI(0.66,0.83),P<0.001]及心力衰竭死亡[HR=0.74,95%CI(0.58,0.94),P=0.014]的發生風險[15]。然而,另一項關于CCS合并LVSD病人的多國家、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明,通過使用伊伐布雷定降低心率未能顯著降低主要復合終點事件的發生風險[HR=1.00,95%CI(0.91,1.1),P=0.940],但在心率≥70次/min的亞組病人中,伊伐布雷定可顯著降低病人心血管疾病相關結局的發生風險,包括心肌梗死再入院[HR=0.64,95%CI(0.49,0.84),P=0.001]及冠狀動脈再次血運重建[HR=0.70,95%CI(0.52,0.93),P=0.016][19]。

在本研究中,伊伐布雷定組主要終點事件發生率數明顯低于對照組,可能是由于伊伐布雷定組出現心力衰竭再住院率明顯低于對照組所致,因此推測伊伐布雷定對CCS合并HFmrEF病人的保護可能與其可減少心力衰竭再入院有關。在Kaplan-Meier曲線分析的亞組分析中,伊伐布雷定對心率>80次/min病人的預后具有顯著保護作用,而未能改善心率≤80次/min病人的預后,與上述研究結果一致。提示在今后臨床工作中,對于CCS合并HFmrEF的病人,可根據靜息心率判斷是否使用伊伐布雷定,并根據心率變化及時調整藥物劑量減少潛在的藥物副作用。Cox回歸分顯示,ACEI、ARB是影響病人預后的獨立危險因素,其可能與服用此類藥物的病人病情一般較嚴重,同時有較多的合并癥有關,尚需進一步擴大樣本量,排除相關的混雜因素從而消除因統計學偏倚導致的異常結果。

對于CCS病人,心率加快會增加心肌耗氧量并減少心室舒張期的心肌灌注時間,進而導致心肌氧供需失衡、局部缺血[7]。過快的心率還會加速冠狀動脈粥樣硬化的進程,進而導致冠狀動脈內粥樣斑塊的破裂,進一步加重心肌缺血[22-23],而心肌缺血是發生心力衰竭最常見的原因之一[24-25]。在既往研究中,伊伐布雷定的抗缺血特性已得到充分證實[26-28]。BEAUTIFUL試驗結果也表明,伊伐布雷定對預后的保護作用可能是通過拮抗心肌缺血介導的[29]。此外,研究表明伊伐布雷定可在一定程度上改善內皮功能并減緩動脈粥樣硬化的進展[30-31]。故對于CCS合并HFmrEF病人,伊伐布雷定改善預后存在一定的病理、生理學基礎,但這些機制還需要更多基礎研究及臨床研究的進一步驗證。

本研究的不足之處:本研究為單中心回顧性隊列研究,可能產生偏倚;未動態監測病人心率,未能明確依伐布雷定對病人心率的影響以及服用藥物后心率的變化對結局的影響;樣本量較小,回歸模型的穩定性欠佳;研究對象局限。因此,尚需多中心、大樣本的隨機對照研究進行進一步論證。

綜上所述,伊伐布雷定可顯著降低CCS合并HFmrEF病人MACE的發生風險,從而改善預后,且伊伐布雷定對病人預后的作用受心率的影響。