米索前列醇配伍甲氨蝶呤對CSP的效果及β-hCG、IL-2、INF-γ的影響

范玖香 李英 崔雪嬌

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy,CSP)是一種特殊的異位妊娠,近年來,CSP的數(shù)量增加,人群發(fā)病率為1∶1 800,在有剖宮產(chǎn)史女性中發(fā)病率為0.15%,在有剖宮產(chǎn)史且異位妊娠的女性中發(fā)病率為6.1%,可增加子宮破裂和大出血風險,危及患者生命安全[1,2]。CSP屬于高危妊娠,子宮切口內膜基底層過度損傷、剖宮產(chǎn)切口愈合不良是引起CSP的主要原因,利凡諾爾引產(chǎn)可能引起宮頸裂傷或子宮破裂,水囊引產(chǎn)若操作不當也易引起子宮破裂,因CSP妊娠部位血液供應豐富,瘢痕處妊娠病理結局存在特殊性,受精卵著床處肌纖維組織較薄,直接進行手術終止妊娠可能增加子宮穿孔、大出血的發(fā)生風險,危害性較高,會對患者生育功能造成不可逆損傷,所以尋找一種可靠的引產(chǎn)方法成為研究重點[3,4]。目前臨床針對CSP的治療尚缺乏統(tǒng)一標準,近年來藥物引產(chǎn)在CSP中得到廣泛應用,能促進妊娠物活性降低或死亡,再通過手術等方式終止妊娠,安全性更高[5,6]。米索前列醇不僅能興奮子宮肌,促進子宮收縮,抑制宮頸膠原合成,還能刺激子宮內膜釋放大量前列腺素,以軟化子宮頸,促使胚胎排除體外[7]。甲氨蝶呤是葉酸還原酶抑制劑,作為保守治療輸卵管異位妊娠的首選藥物,注入子宮動脈后,可加速局部血液循環(huán),能使胎盤絨毛變性壞死和抑制滋養(yǎng)細胞增生,促使胚胎死亡及壞死胚胎組織脫落,不僅能夠提高術中殘留物質清除效果,還可以減輕對患者子宮的損傷程度,保證患者的生育功能[8]。本研究就探討米索前列醇配伍甲氨蝶呤治療CSP的療效,并分析其對CSP患者β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、白介素-2(IL-2)、γ干擾素(INF-γ)的影響,以明確聯(lián)合用藥的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年6月我院收治的98例CSP患者,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組48例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 n =48,

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①經(jīng)陰道超聲和腹部超聲確診為CSP,符合《剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕妊娠診治專家共識(2016)》[9]診斷標準;②中期CSP(妊娠13～27周);③自愿要求引產(chǎn);④患者及家屬知情研究并簽署同意書。

1.2.2 排除標準:①對本研究藥物過敏;②子宮破裂、出血;③合并造血、免疫和嚴重心肝腎功能損害;④惡性腫瘤;⑤近1個月內激素類藥物使用史;⑥臨床資料不全;⑦除除剖宮產(chǎn)切口外子宮其他手術瘢痕。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 方法

1.3.1 對照組:患者口服米索前列醇(華潤紫竹藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號:20181124,規(guī)格:0.2 mg/片),1片/次,2次/d。

1.3.2 觀察組:在對照組治療基礎上再于超聲引導下局部妊娠囊內單次注射甲氨蝶呤(依比威藥品有限公司,生產(chǎn)批號:20180103,規(guī)格:5 ml/0.5 g)50 mg,若2周內血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)降低<50%則再次注射50 mg。2組患者均在周圍血流減少、妊娠物縮小、降低≥50%后行清宮術。

1.4 觀察指標

1.4.1 引產(chǎn)情況:記錄2組患者用藥至宮縮時間、宮縮至妊娠物排出時間、術中出血量、住院時間、血清β-hCG轉陰時間。

1.4.2 血清指標:分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3 ml,1 000×g離心15 min,分離血清后,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清β-hCG、IL-2、INF-γ水平,采用化學發(fā)光免疫分析法檢測血清雌二醇(estradiol,E2)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、促黃體素(luteinizing hormone,LH)水平,試劑盒均購自深圳海思安生物技術有限公司。

1.4.3 子宮血流動力學:分別于治療前后采用邁瑞DC-N2S型彩色多普勒診斷儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)進行陰道超聲檢查,記錄子宮動脈的搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)。

1.4.4 遠期妊娠情況:術后隨訪2年,記錄并比較2組患者的遠期再妊娠情況及妊娠結局。

1.4.5 不良反應:記錄并比較2組患者治療過程中不良反應發(fā)生情況,如惡心、嘔吐、腹瀉等。

1.5 療效標準[10]顯效:治療后臨床癥狀和體征消失,血清β-hCG水平15 d內恢復正常;有效:治療后臨床癥狀和體征消失,血清β-hCG水平15～30 d內恢復正常;無效:未達有效標準或進一步惡化。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 2組患者均在2周內下降≥50%,觀察組手術順利46例,因清宮不完全而轉行開腹病灶切除術后順利引產(chǎn)2例;對照組有手術順利39例,患者因清宮不完全而轉行開腹病灶切除術后順利引產(chǎn)9例。觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 n=48,例(%)

2.2 2組患者引產(chǎn)情況比較 觀察組用藥至宮縮時間、宮縮至妊娠物排出時間、住院時間、血清β-hCG轉陰時間短于對照組,術中出血量低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者引產(chǎn)情況比較 n=48,

2.3 治療前后2組患者血清β-hCG、IL-2、INF-γ水平比較 治療后2組血清β-hCG、IL-2、INF-γ水平均好轉(P<0.05),觀察組血清β-hCG水平低于對照組,IL-2、INF-γ水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者血清β-hCG、IL-2、INF-γ水平比較 n=48,

2.4 治療前后2組患者血清E2、FSH、LH水平比較 治療后對照組患者血清E2、FSH、LH水平降低(P<

0.05),觀察組血清E2、FSH、LH水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),觀察組治療后血清E2、FSH、LH水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后2組患者血清E2、FSH、LH水平比較>n=48,

2.5 2組患者遠期妊娠情況及結局比較 術后隨訪2年,觀察組不良妊娠事件發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者遠期妊娠情況及結局比較 次(%)

2.6 治療前后2組患者子宮血流動力學比較 治療后2組患者PI、RI均升高(P<0.05),觀察組患者PI、RI高于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 治療前后2組患者子宮血流動力學比較 n=48,

2.7 2組患者不良反應情況比較 對照組發(fā)生惡心2例,嘔吐2例,腹瀉1例,不良反應發(fā)生率為6.25%,觀察組發(fā)生惡心2例,嘔吐1例,不良反應發(fā)生率為6.25%;2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表8。

表8 2組患者不良反應情況比較 n=48,例(%)

3 討論

2018年我國剖宮產(chǎn)率為36.7%,居世界首位,由此導致的婦產(chǎn)科疾病也越來越多[1]。CSP是指受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的妊娠,目前尚不明確其發(fā)病機制,推測其機制涉及胚泡通過既往剖宮產(chǎn)瘢痕處的微裂隙發(fā)生種植[11]。由于剖宮產(chǎn)術后切口愈合伴隨血管再生,肌層薄弱、肌纖維缺失、血運豐富,若孕卵或胎盤種植于瘢痕處,極易因高強度宮縮引起子宮破裂甚至陰道大出血[12]。

CSP一旦確診,需立即住院引產(chǎn),殺死胚胎,排除妊娠物,減少子宮破裂和陰道大出血風險,并盡可能保留患者生育功能[13]。目前CSP的治療尚無統(tǒng)一標準,應用最多的仍然為藥物引產(chǎn)[2]。前列腺素可以促進子宮收縮,同時還能通過刺激宮頸纖維細胞產(chǎn)生膠原酶及彈性蛋白酶,促使宮頸軟化[14]。米索前列醇作為一種前列腺素E1衍生物,具備促進宮縮和軟化子宮頸的雙重作用,被廣泛應用于人工流產(chǎn)、中期妊娠引產(chǎn)、促宮頸成熟等[15]。甲氨蝶呤可以抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡[16]。在胚胎中,甲氨蝶呤能通過抑制滋養(yǎng)葉細胞增殖和誘導其凋亡,促使胚胎死亡[17]。本研究結果,說明米索前列醇配伍甲氨蝶呤治療CSP的療效顯著,能有效促進引產(chǎn)。筆者分析是二者配伍使用能促進瘢痕處妊娠組織停止發(fā)育,在宮縮和子宮頸軟化的作用下促進宮頸成熟,為患者順利排出妊娠物提供了有力條件,因此用藥至宮縮時間、宮縮至妊娠物排出時間更快。同時甲氨蝶呤促使胚胎死亡的作用減少了瘢痕處妊娠組織的增長,滋養(yǎng)層組織殘留更少,增加清宮術的清除效率和成功率,進而縮短住院時間。臨床研究也顯示,單獨使用米索前列醇的引產(chǎn)效率較差,建議通過配伍其他藥物增加引產(chǎn)效率[18]。β-hCG數(shù)值可反映妊娠情況,盡管β-hCG對CSP的診斷無特異性,但CSP作為一種異位妊娠也會顯著增加血液中β-hCG濃度,因此指南也建議通過檢測血清β-hCG水平評價CSP治療效果[10]。本研究結果說明米索前列醇配伍甲氨蝶呤治療能快速促進引產(chǎn),分析與甲氨蝶呤能使胎盤絨毛變性壞死導致β-hCG釋放減少有關。近年研究表明,局部細胞因子對子宮內膜容受性和胚胎種植具有重要的調控作用,母胎界面的Th1/Th2失衡導致的免疫微環(huán)境失衡在其中扮演重要角色[19]。IL-2、INF-γ是Th1分泌的細胞因子,當Th1受到抑制時會干擾胚胎植入,導致CSP發(fā)生[20,21]。本研究結果顯示,治療后組血清IL-2、INF-γ水平高于對照組,提示米索前列醇配伍甲氨蝶呤可能通過調節(jié)Th1細胞因子水平發(fā)揮CSP治療效果。E2是性腺功能啟動標志性指標,可反映機體性腺功能,也可監(jiān)測卵巢儲備或能,能夠促進子宮內膜真實,為正常妊娠奠定基礎,FSH與LH均是反映機體卵巢功能的重要指標,本研究結果說明清宮術會影響患者性激素表達水平,可能是清宮術操作會對卵巢處供血及激素分泌功能造成不良影響,觀察組患者經(jīng)米索前列醇聯(lián)合甲氨蝶呤治療,有效上調機體性激素水平,分析原因可能是米索前列醇可直接作用于下丘腦和垂體,調節(jié)機體雌孕激素。PI、RI是評估子宮局部動脈血流狀態(tài)的重要指標,子宮動脈作為胚胎發(fā)育過程中的主要滋養(yǎng)血管,其血流變化與孕婦全身循環(huán)狀態(tài)及胚胎發(fā)育程度密切相關,通過監(jiān)測子宮動脈血流動力學,能夠評估瘢痕妊娠結局。本研究結果提示,治療后2組患者PI、RI升高,觀察組患者PI、RI高于對照組,提示米索前列醇聯(lián)合甲氨蝶呤治療可有效改善患者的子宮動脈血流動力學,可能是甲氨蝶呤可抑制血小板聚集,預防血栓形成,并可順利清除壞死組織及殘留物質,有效改善局部血液循環(huán),有利于促進患者的生殖功能恢復。術后隨訪2年,發(fā)現(xiàn)觀察組不良妊娠事件發(fā)生率低于對照組,說明米索前列醇聯(lián)合甲氨蝶呤治療能夠減少患者遠期不良妊娠事件發(fā)生,改善其遠期妊娠結局。本研究結果顯示,2組患者不良反應發(fā)生率比較無差異,說明米索前列醇配伍甲氨蝶呤治療CSP的安全性高。

綜上所述,米索前列醇配伍甲氨蝶呤治療CSP的療效顯著,能有效促進引產(chǎn),且不良反應較少,安全性高,其機制可能與促進IL-2、INF-γ分泌有關,且可明顯改善子宮動脈血流動力學,有效調控機體性激素水平,改善遠期妊娠結局。