腹膜透析相關性腹膜炎患者發生多重耐藥菌感染的危險因素與臨床結局

李 慧,李媛媛,張 培,吳永貴

腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)作為一種高質量、低成本的透析方式,是目前治療終末期腎病的主要腎臟替代療法。腹膜透析相關性腹膜炎(peritoneal dialysis associated peritonitis, PDAP)是PD常見并發癥,是PD患者死亡及退出腹透的主要原因,其發病率和病死率均較高[1]?？股啬退幮砸殉蔀楣J的全球公共衛生問題。2012年一次國際會議提出了多重耐藥 (multidrug-resistant, MDR)的臨時標準定義,即對三類或三類以上抗菌藥物中的每一類抗菌藥物至少一種藥物獲得性不敏感[2]。

目前關于PDAP患者致病菌耐藥性的研究大多數側重于產超廣譜β內酰胺酶細菌或其他特定耐藥機制,而尚未有文獻報道以MDR作為一個廣泛群體來研究PDAP患者感染MDR菌的危險因素及其對臨床結局的影響。該研究旨在為臨床工作中PDAP患者經驗性抗生素的選擇提供依據,同時加強易感因素的控制,從而改善臨床結局。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性收集2018年7月1日—2021年11月1日在安徽醫科大學第一附屬醫院腎內科收治的296例PDAP患者資料。將腹透液培養陽性的208例患者中符合納入排除標準的121例單一細菌感染的PDAP患者根據致病菌是否為MDR菌分為MDR組及非MDR組,比較兩組之間的人口統計學、臨床特征以及其他實驗室數據,包括年齡、性別、原發腎病、基礎疾病(糖尿病、高血壓)、感染腹膜炎次數、透析時間、每日透析液葡萄糖暴露量、發病前3個月廣譜抗生素使用以及血白細胞計數、血紅蛋白、血小板、白蛋白、脂蛋白 (a)等相關實驗室指標。

1.2 診斷標準至少符合下列3項條件中的2項即可診斷為PDAP:① 腹痛和(或)透出液渾濁,伴或不伴發熱;② 透出液白細胞計數>100×106/L(留腹時間至少2 h),其中多形核細胞>50%;③ 透出液培養陽性。難治性腹膜炎定義為經合理抗生素治療5 d后腹膜炎癥狀仍未有效控制或透出液白細胞計數持續>100×106/L。腹膜炎復發是指上一次腹膜炎痊愈后4周內再次發生,致病菌相同或培養陰性的腹膜炎。腹膜炎再發是指上一次腹膜炎痊愈后4周內再次發生,但致病菌不同的腹膜炎。腹膜炎重現是指上一次腹膜炎痊愈后4周之后再次發作,致病菌相同的腹膜炎[3]。

1.3 納入與排除標準納入標準:① 符合PDAP診斷標準;② 年齡18～90歲;③ 于安徽醫科大學第一附屬醫院行腹膜透析置管術并規律腹膜透析、定期隨訪者;④ PD方式為持續非臥床腹膜透析(CAPD);⑤ PD治療時間持續大于3個月。排除標準:① 近期發生過急性心腦血管事件;② 合并其他部位嚴重感染者;③ 有活動性腫瘤或既往有腫瘤病史;④ 同時進行血液透析或腎移植術后;⑤ 院外已啟動抗生素治療;⑥ 病例資料不完整。該研究方案經安徽醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準(PJ2022-05-08)。

1.4 標本留取及病原菌檢測對所有納入研究的PDAP患者入院當天在使用抗生素之前,采用無菌操作法及時留取第1袋渾濁透出液并在6 h內送檢。標本送檢腹透液白細胞計數和分類、革蘭染色及病原體培養(5～10 ml 透出液接種于血培養瓶中)。微生物學檢測包括分離株鑒定、藥敏試驗,均在安徽醫科大學第一附屬醫院檢驗科進行。

2 結果

2.1 透出液致病菌培養結果在研究期間,214例患者經歷了296次PDAP發作,其中88例培養陰性,致病菌培養陽性率為70.3%(208/296)。培養陽性者中11例為混合感染,2例為真菌感染,195例為單一細菌感染。單一細菌感染者中MDR感染占57.4%(112/195),非MDR感染占36.9%(72/195),無藥敏結果者占5.6%(11/195)。該中心PDAP患者MDR感染的發生率為37.8%(112/296),剔除培養陰性的患者后,其發生率為53.8%(112/208)。根據納入排除標準,最終有121例單一細菌感染的PDAP患者被納入研究。

2.2 單一細菌感染的PDAP病原體分布情況在121例單一細菌感染的PDAP中,以革蘭陽性菌感染為主,透出液標本中分離出的最常見的病原體為葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌。MDR組中大多數為革蘭陽性菌感染,其中又以表皮葡萄球菌最常見。非MDR組中革蘭陽性菌感染比例稍低于MDR組,最常見的分離病原體是鏈球菌,其次為葡萄球菌、大腸埃希菌。見表1。

表1 PDAP患者腹透液標本中病原菌分類和百分比[n(%)]

2.3 MDR革蘭陽性菌的藥敏結果62株MDR革蘭陽性菌對青霉素、紅霉素和克林霉素的總體耐藥率均大于50%,對頭孢曲松、左氧氟沙星的總體耐藥率均大于30%。另一方面,其對替加環素、慶大霉素和復方新諾明相對敏感。所有MDR革蘭陽性菌都對萬古霉素和利奈唑胺敏感。見表2。

表2 62株MDR革蘭陽性菌對11種抗生素耐藥性[n(%)]

2.4 MDR革蘭陰性菌的藥敏結果9株MDR革蘭陰性菌對氨芐青霉素/舒巴坦的總體耐藥率大于50%,對頭孢唑林、頭孢呋辛、慶大霉素、環丙沙星的總體耐藥率均大于30%。但對第三、四代頭孢菌素、美羅培南、阿米卡星相對敏感,其總體耐藥率均小于15%。并且所有MDR革蘭陰性菌都對替加環素敏感。見表3。

表3 9株MDR革蘭陰性菌對12種抗生素耐藥性[n(%)]

2.5 PDAP患者發生MDR感染的單因素分析該研究將121例單一細菌感染的PDAP患者根據致病菌是否為MDR菌分為MDR組及非MDR組。MDR組中男性比例、革蘭陽性菌感染比例、發病前3個月使用廣譜抗生素5 d以上者比例均高于非MDR組(均P<0.05)。MDR組的每日透析液葡萄糖暴露量、脂蛋白(a)水平、血小板/白蛋白比值均高于非MDR組(均P<0.05)。而原發病為多囊腎、透析時間、感染腹膜炎次數等指標在兩組間未見顯著性差異。見表4。

表4 PDAP患者發生MDR感染的單因素分析

2.6 PDAP患者發生MDR感染的多因素二分類因變量Logistic回歸分析將單因素分析中P<0.05的影響因素代入多因素二分類因變量Logistic回歸方程,結果顯示PDAP發病前3個月內使用廣譜抗生素5 d以上、革蘭陽性菌感染、較高的脂蛋白(a)水平、較高的血小板/白蛋白比值是PDAP患者發生MDR感染的獨立危險因素(均P<0.05)。見表5。

表5 PDAP患者發生MDR感染的多因素二分類因變量Logistic回歸分析

2.7 兩組患者臨床結局比較MDR組難治性腹膜炎發生率(29.6%)高于非MDR組(12.0%)(χ2=5.229,P=0.022);重現性腹膜炎發生率(16.9%)也高于非MDR組(4.0%)(χ2=4.773,P=0.029),差異有統計學意義。但MDR組臨床治愈率、導管拔除率、復發或再發率、死亡率與非MDR組相似,差異無統計學意義。見表6。

表6 兩組患者臨床結局比較[n(%)]

3 討論

該研究透出液致病菌培養陽性率與ISPD 2022更新版PDAP治療指南要求的培養陽性率(>85%)相比偏低[3],因此需要通過改進方法來提高細菌培養的陽性率。該研究中單一細菌感染的PDAP患者以革蘭陽性菌感染為主[4-5],最常見的致病菌為葡萄球菌,與最近的研究結果一致[1]。其中MDR組以主要見于接觸污染病例的表皮葡萄球菌為代表,表明迫切需要提高患者無菌技術培訓的質量[6]。

該中心培養陽性的PDAP患者中MDR感染發生率較高,因此根據該中心MDR菌的耐藥性特點選擇合適的抗生素進行早期經驗性抗感染治療至關重要?？赏扑]萬古霉素或利奈唑胺聯合第三或第四代頭孢菌素或氨基糖苷類或碳青霉烯類進行初始治療。

該研究表明PDAP發病前3個月內使用廣譜抗生素5 d以上、革蘭陽性菌感染、較高的脂蛋白(a)水平、較高的血小板/白蛋白比值是PDAP患者發生MDR感染的獨立危險因素。既往有研究[7]表明抗生素暴露史與MDR感染之間存在關聯,包括尿路感染、腹腔內感染、肺部感染等?？赡苁强股氐氖褂酶淖兞梭w內菌群分布并誘發了耐藥菌株的產生。因此,應盡量減少不必要的廣譜抗生素使用。脂蛋白(a)被認為具有促炎、促血栓形成和抗纖維蛋白溶解的作用[8]。Zhong et al[9]研究推測脂蛋白(a)可能通過促進炎癥反應的啟動和放大進而導致MDR感染。血小板被認為在觸發和加劇炎癥中發揮作用[10]。大量研究[11]表明低水平的血清白蛋白與PDAP的發生有關。Yang et al[12]研究表明血小板/白蛋白比值是PD患者技術失敗和死亡的潛在危險因素。較高的血小板/白蛋白比值的患者可能處于高炎癥狀態及營養不良的情況,兩者相互影響,導致惡性循環。另外先前的一項研究[13]表明,革蘭陽性病原體可以對幾乎所有臨床可用的抗菌藥物產生耐藥性,故革蘭陽性菌相較革蘭陰性菌可能更易出現MDR菌株。單因素分析中MDR組中男性比例、每日透析液葡萄糖暴露量均較非MDR組高。男性患者依從性相對女性患者稍差,容易發生PD相關導管感染及PDAP,可能與發生MDR感染風險增加相關。高透析液葡萄糖暴露量導致患者糖代謝紊亂發生率升高,易發生各種感染性疾病,而經常使用抗生素易誘發細菌耐藥性的產生。但在多因素分析中上述兩個變量差異無統計學意義。

MDR組發生難治性腹膜炎及重現性腹膜炎的風險高于非MDR組。既往有文獻[14]顯示難治性腹膜炎是PDAP患者退出PD的主要原因,可能導致殘留感染影響PD再啟動從而使得技術生存率低。有研究[15]表明重現性腹膜炎有導致腹膜炎進一步復發及重現的風險。

綜上所述,由于PDAP患者中MDR感染的發生率較高,因此,臨床工作中應及時識別并控制其危險因素,盡量降低MDR感染的發生,并盡早根據病原學分布及耐藥性特點選用合適抗生素進行初始治療,對減少難治性腹膜炎及重現性腹膜炎等不良臨床結局的發生至關重要。