國際上促透技術在化妝品應用中的安全思考

李珊 宋文婷

關鍵詞：促透技術；化妝品；安全性

化妝品是指以涂擦、噴灑或者其他類似方法，施用于皮膚、毛發、指甲、口唇等人體表面，以清潔、保護、美化、修飾為目的的日用化學工業產品[1]。護膚類化妝品旨在通過護膚成分作用于特定皮膚層或皮膚附屬器實現護膚功效。皮膚是人體抵御外界侵害的第一重屏障，主要由角質層、活性表皮層、真皮層和皮膚附屬器等組成。角質層具有獨特的“磚墻結構”，主要由角質形成細胞和脂質等細胞間質組成，是阻礙外源性物質入侵的最主要屏障[2]。角質層的屏障作用，限制了功效成分進入或穿過角質層的速率和程度，進而影響了化妝品功效成分作用的發揮。隨著化妝品的不斷發展和人們對化妝品功效性的追求，化妝品功效成分是否能夠到達皮膚目標部位越來越受到關注。因此，目前已有不少促透技術

化妝品中促透技術的重要性

護膚類化妝品具有潤澤肌膚、美白、改善皺紋等功效。除少數作用于皮膚表面的產品外，大多數功效成分均需要進入或穿過角質層屏障進而發揮預期功效。因此，化妝品中的促透是指幫助化妝品功效成分進入角質層或活性表皮或真皮等不同皮膚層，并在該部位積聚并發揮有效作用的過程[3]。

化妝品與藥物中促透的主要區別在于化妝品功效成分經皮滲透后積聚在目標皮膚層發揮作用，同時不能或盡量少地進入體循環。不同化妝品的促透要求不一樣。例如，防曬霜功效成分不需要促透，只需滯留在皮膚表面起吸收和反射紫外線的作用；保濕產品中脂質等功效成分能夠補充角質層脂質物質，在皮膚表面形成一層封閉薄膜，阻止皮膚內的水分流失；美白產品中美白成分應作用于活性表皮的基底層，阻斷黑色素的產生；抗衰老產品的有效成分常作用于真皮層的成纖維細胞使皮膚富有彈性[4，5]。化妝品發揮功效的重要前提是化妝品成分具有功效且該功效性成分能透皮吸收到達目標皮膚層。許多化妝品達不到預期的作用效果，很大程度上是因為功效成分難以穿過角質層，不易到達較深層的皮膚部位。因此，化妝品中促透技術的應用越來越受到重視。

化妝品中促透技術的分類

為了克服皮膚屏障、提升化妝品的功效，各類促透方法已被應用在化妝品中。如圖1，目前應用于化妝品中的促透技術主要包括以下三大類[6]。（1） 化學促透技術：使用天然或合成促透劑與角質層脂質相互作用，可逆地改變角質層的屏障功能而發揮促透作用，如薄荷醇、丁香油、月桂氮卓酮、乙醇等；（2） 物理促透技術：應用一些物理導入促透方法，改變角質層結構，從而促進功效成分穿過角質層到達皮膚深層，包括微針、離子導入、超聲波導入等；（3） 藥劑學促透技術：主要通過運用藥劑學原理改變活性成分的結構或使用特定結構包裹活性成分，改變角質層結構或增強其流動性而使活性成分透皮能力得到增強，如納米技術等。這些促透技術在市售化妝品中已有應用。

化妝品中促透技術的安全性問題

（1） 進入血液循環的潛在安全風險

基于化妝品的作用原理和化妝品中原料使用目的，通常希望功效性成分停留在皮膚表面或在不同皮膚部位發揮作用。促透技術的應用幫助打破了角質層“磚墻” 屏障，促進各種成分穿過角質層到達目標皮膚部位。但倘若本該在皮膚層發揮作用的化妝品被吸收進入血液循環，則可能產生全身不良反應。比如，化妝品中促透劑常會與共溶劑丙二醇或乙醇聯用，丙二醇和乙醇也具有增強皮膚滲透能力的作用，它們聯用具有協同特性，共溶劑用量過多或過少都會影響到促透效果，可能使活性成分在皮膚局部作用與全身作用間產生轉化[7]。因此，在開發化妝品時，有必要檢測配方成分皮膚儲留情況，以及是否會被吸收進入血液循環，從而確定化妝品成分潛在的系統性安全風險。

（2） 缺乏皮膚局部靶向帶來潛在危害

化妝品功效成分需要在目標皮膚層儲留或進入目標皮膚細胞才能發揮作用。許多功效成分具有美白、抗皺等功效的同時，對皮膚也有一定的刺激性。比如，本該作用于角質層的活性成分進入活性表皮，或本該作用于活性表皮的成分卻滲透進入真皮層，都可能對皮膚產生不必要的刺激。促透技術的應用能促進功效成分穿過角質層，但若不能將化妝品成分靶向遞送至目標部位，有可能給皮膚帶來潛在危害。

（3） 輔料進入皮膚或血液的安全性問題

化妝品中除了含有功效成分，還包括乳化劑、黏合劑、防腐劑、香精等輔料。尼泊金甲酯是化妝品中常用的防腐劑，通常在表皮積累或者進入真皮層或被吸收進入血液。長期使用含有尼泊金甲酯的化妝品，會對皮膚角質形成細胞和成纖維細胞的活性造成影響[8]。除此之外，尼泊金甲酯的體內代謝產物可干擾內分泌，影響機體激素水平，導致內分泌紊亂[9]。在使用促透技術減弱皮膚屏障時，很可能使上述輔料也更加容易地進入皮膚層或體循環，可能引起皮膚的局部刺激甚至全身不良反應[10]。因此，需要促透技術對化妝品成分的促透作用具有選擇性。同時，當化妝品使用促透技術時，其配方也應當在保證產品穩定性及有效性的前提下盡量精簡，少含或不含引起皮膚刺激性的輔料，或尋找更加安全的成分來替代。

（4） 納米性質原料的安全性問題

顆粒大小是納米材料的主要特征，是納米顆粒產生特殊生物學效應的物質基礎。在納米尺寸下，物質的比表面積更大，可能出現區別于傳統原料的性質，如可能更容易穿過生物膜屏障等，因此化妝品中納米性質原料的安全性應得到高度關注。納米材料的性質與其質量規格也有很大關系。同一化學物質的納米性質原料，若粒徑、形狀、表面包覆等不同，就可能表現出較大差異[11]。

應用納米性質原料時應當重視生物安全性問題和皮膚毒性問題。例如，制備納米載體的聚合物材料可能產生免疫原性反應；富含氨基的樹枝狀聚合物具有大量的表面正電荷，可能導致細胞毒性；微乳液的制備需要添加高濃度的表面活性劑，長期使用可能會不可逆轉地改變角質層結構，導致皮膚刺激。隨著納米性質材料（如富勒烯等）在功效性化妝品領域的應用，有必要對其在皮膚、毛囊的吸收和積累以及皮膚毒理學、皮膚代謝動力學和體內代謝毒理學需要進行系統深入的研究[12]。化妝品中的有些納米顆粒可能導致遺傳毒性。尺寸小于10 nm 的納米顆粒能容易地深入皮膚層和核膜內部，例如富勒烯納米顆粒因其抗氧化性能被應用于抗衰老、美白等化妝品中，但已有研究證明C60 富勒烯具有遺傳毒性[13]。

（5） 物理促透技術的安全性問題

物理促透技術多涉及醫療器械和藥物遞送的范疇，但一些導入技術也被應用于化妝品，如護膚油產品中。物理促透技術可能增加全身系統的暴露量。其中微針、離子導入等被報道出現透皮的安全性的問題。因此物理促透技術在化妝品方面的應用應給與更多的安全關注和行業規范限制。

微針能穿透皮膚角質層進入皮膚內形成一些微小孔道，化妝品中的活性成分通過這些孔道進入皮膚，達到促進滲透和到達皮膚特定深度的效果[7]。有研究表明，微針在人類前臂皮膚上產生的微小孔道會在2 小時內發生閉合，但當這些部位受到堵塞時，微小孔道閉合的時間可能延長至48～72 小時[10]。如果使用微針后產生的微小孔道不能立即閉合，使皮膚暴露在外部的微生物環境中，易導致感染和免疫原性反應。此外，短期內重復使用微針類產品有可能導致皮膚表面形成疤痕[14，15]。離子導入技術需要施加外部電場，直流電易引起皮膚極化，影響功效成分的遞送效率，長期使用甚至會導致皮膚組織受損[16]，因此此類技術應盡量避免直流電的使用。

（6） 經皮促透劑的不合理使用引起皮膚不良反應

在配方中添加促透劑來促進活性成分透皮吸收仍是目前研究最久、應用最廣泛的促透手段。理想的促透劑應滿足以下條件[7]：①無毒性、無刺激性、無過敏性；②與活性成分及輔料有良好的相容性；③無藥理活性，④去除后，角質層屏障功能能夠較快恢復；⑤起效快，作用時間可估計。不同促透劑通過不同機制減弱角質層屏障，對活性成分的促透效果具有選擇性，即同一促透劑可能只對部分成分產生促透效果，對其他成分則無效。倘若使用的促透劑與化妝品成分不相匹配，只一味地提高配方中促透劑的濃度，這樣不僅促透效果提升甚微，還可能因促透劑濃度過高或與皮膚接觸時間過長引起皮膚刺激性或皮膚毒性[17]。目前被報道過的經皮促透劑有三百余種，但尚未能夠解決如何理性選擇適合于特定功效成分的促透劑這一關鍵問題。因此，值得注意經皮促透劑不合理使用引發的皮膚不良反應。

結語

促透技術為克服皮膚屏障、遞送藥物而開發，現已被擴展運用至化妝品領域，以提升化妝品的功效。在應用促透技術開發化妝品時，不僅要注重促透技術的促透能力，更應關注是否能將成分正確遞送至皮膚目標部位。在開發化妝品產品時，應檢測功效成分皮膚儲留情況，是否影響其他皮膚活細胞或被吸收進入血液循環而產生不良影響，從而判斷化妝品成分是否能發揮其預期的功效及化妝品是否安全。因此，在促透技術中如何實現化妝品功效成分的靶向遞送將是一個值得研究的方向。納米技術在化妝品領域具有廣闊的應用前景，但基于納米材料的特殊生物學活性，納米技術的安全性是一個熱點問題，有必要對化妝品中應用的納米材料進行皮膚局部及全身安全性評價。經皮促透劑仍然是目前使用最多的促透技術，研究促透劑與活性成分之間的匹配關系將有助于更好地發揮促透劑的作用潛能，同時也應繼續尋找更安全高效的促透劑。