僅手術治療卵巢未成熟畸胎瘤的Meta分析

劉傳麗,劉金龍,陳 曉,張 巖,陳 俊,孫 旸,吳思雨

卵巢未成熟畸胎瘤(immature teratoma,IT)屬于罕見的卵巢惡性腫瘤,由來自3個胚層的各種未成熟和成熟組織組成。根據未成熟組織所占比例將腫瘤分為3級:Grade 1(G1),任何切片未成熟組織不超過1個低倍視野(直徑4.5 mm, 總放大倍數40×);Grade 2(G2):任何切片未成熟組織占1～3個低倍視野;Grade 3(G3),任何切片未成熟組織超過3個低倍視野。單純腹膜膠質瘤病看作良性病變 (Grade 0)[1]。2014年WHO女性生殖道腫瘤分類中,IT中可以包含1～3處≤3 mm的卵黃囊瘤灶(yolk sac tumor,YST)[2]。在NCCN指南中,成人卵巢IT Ⅰ期G1,兒童/青少年卵巢IT ⅠA期G1可僅手術治療[3],術后不予化療僅隨診。但一些研究顯示,更高分期、更高病理分級的IT患者也可僅用手術治療。筆者對國內外1990年以來的相關文獻進行系統分析,評價僅用手術治療所有Ⅰ期卵巢IT患者的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索Pubmed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WangFang Data數據庫,搜集手術治療卵巢純型IT患者的隊列研究、病例研究,檢索時限從1990-01-01至2022-02-16。采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索,并根據數據庫特點調整。同時檢索納入研究的參考文獻。中文檢索詞:未成熟畸胎瘤、惡性生殖細胞腫瘤、隨訪、觀察;英文檢索詞:immature teratoma、immature teratomas、surveillance、watch*、observ*、 grad*等。

1.2 文獻篩選 納入標準:(1)隨機隊列研究、非隨機隊列研究、病例研究;(2)研究對象為經組織病理學證實為卵巢純型IT患者,不含其他惡性生殖細胞腫瘤成分,不受年齡、種族、腫瘤分期的限制;(3)初治手術后不化療,規律隨訪。排除標準:(1)非中英文文獻;(2)重復發表者;(3)數據不全。

由4名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容包括:(1)納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發表期刊等;(2)研究對象的基線特征和干預措施;(3)文獻質量評價的關鍵要素;(4)所關注的結局指標和結果測量數據。

1.3 文獻評估 由4名研究者獨立評價納入研究的質量,并交叉核對結果。文獻質量評估工具采用MINORS條目[4]。

1.4 統計學處理 使用STATA軟件進行Meta分析。以復發率為效應指標,各效應量均給出點估計值和95%可信區間。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析,檢驗水準a=0.1,同時結合I2定量判斷異質性大小。采用隨機效應模型進行Meta分析,Meta分析水準設為a=0.05。合并各研究數據,計算Ⅰ期患者的復發率。因死亡例數只有3例,故不合并病死率。使用GRADE方法評價證據質量。

2 結 果

2.1 納入研究基本信息及質量評估 最終納入8項研究,包括3個隊列研究[5-7]和5個病例報告[8-12](表1)。文獻[6,8,9]為3個全年齡段人群研究,文獻[10,11]為2個未成年人研究,[5,12]為2個成年人研究,文獻[7]為1個青春期后人群研究。依據MINORS條目,各個研究的質量評估標準:0分,未報道;1分,報道了但信息不充分;2分,報道了且信息充分。一共12個條目,若研究未設置對照組,則評第1～8項。若研究設置了對照組,則評第1～12項。

表1 僅手術治療卵巢未成熟畸形胎瘤納入8項研究文獻基本信息

2.2 腫瘤分期 共納入201例Ⅰ期卵巢純型IT患者,均僅用手術治療。Ⅰx代表未行完整的分期手術。196例有詳細的病理級別,其中G1有89例,G2有67例,G3有40例。分期及病理分級均詳細的患者有171例:ⅠA G1、ⅠA G2、ⅠA G3各51、48、26例;ⅠB G1、ⅠB G2各2、1例;ⅠC G1、ⅠC G2、ⅠC G3各19、14、10例。

2.3 初治手術 手術方式大多為保留生育功能的分期手術(附件切除+腹水或腹腔沖洗液細胞學+腹膜活檢+大網膜切除/大網膜活檢±淋巴結切除)。只有1項研究[9]的所有患者行完整分期手術。其余研究中,均只有部分患者行完整分期手術。所有患者初治手術均達到無肉眼殘留。

2.4 復發率 201例患者中,共有15例惡性復發(表2)。Meta分析顯示總復發率為5.2%。復發患者中,只有1例是G1,G2有8例,G3有6例。除去G1患者,Ⅰ期(包括Ⅰx)G2/G3患者共114例,14例復發,Meta分析顯示復發率為6.1%。

表2 15例卵巢未成熟畸胎瘤復發患者情況覽表

2.5 死亡情況 共死亡3例。在Vicus等[8]的研究中,2例復發患者均死亡,1例60歲患者,復發后拒絕挽救治療,另1例21歲患者,在外院診斷為成熟畸胎瘤,術后3個月復發,經作者復核原發瘤切片,顯示為IT G3,挽救治療失敗而死亡。在Bergamini等[7]的研究中,1例34歲患者,因妊娠中止了隨訪,在妊娠24周(術后17個月)發現復發,挽救治療失敗而死亡。

3 討 論

卵巢IT屬于卵巢生殖細胞腫瘤,好發于兒童和年輕女性,多數人發現時處于早期,復發具有未成熟向成熟轉化的特點,對化療敏感。盡量保留生育功能,減少化療的使用成為研究者們關心的問題。

2016年一項研究顯示,ⅠA期G1患者的化療率為5.3%,而其他期別與病理級別的患者化療率≥50%[13]。通常認為化療能降低復發率,但Bergamini等[7]研究發現在ⅠC期G2/G3患者中,化療組與觀察組的復發率無顯著性差異[11.8%(2/17)vs.21.4%(3/14),P=0.63],提示應謹慎地選擇FIGOⅠA～ⅠC期G1/G2/G3成人及兒童患者,在知情同意的情況下,可以考慮僅用手術治療。但需要注意以下幾點:(1)初治手術應盡量行保留生育功能的完整分期手術(腹水或腹腔沖洗液細胞學+腹膜活檢+大網膜切除/大網膜活檢±淋巴結切除),這是為了明確分期,決定是否化療。如果未行完整的分期手術,必須達到無肉眼殘留。(2)監測甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)和病理中YST灶 病理分級是卵巢純型IT的復發獨立影響因素[7,14]。血清AFP升高提示腫瘤可能含YST成分,YST成分預示高病理級別[15-17]。但IT中的YST灶易漏診[16,18]。漏診的YST病灶大多微小、局限,或與其他生殖細胞腫瘤成分伴行,漏診YST為少見的形態,如腺樣YST、肝樣YST等[18]。在2020年出版的第5版WHO女性生殖道腫瘤手冊中,說明了卵巢IT的病理中不應包含YST灶,如血清AFP升高,應該充分取材,如在卵巢IT中發現了YST灶,則診斷為混合性瘤[19]。若術前AFP小于1000 ng/ml,術后AFP按半衰期降至正常,可選擇不化療,但一定要按時隨訪,及早發現復發,是挽救治療成功的關鍵。(3)術后2年內不要妊娠[7,8],且規律隨訪,這是治療的一部分。隨訪內容包括主訴、體格檢查、血清腫瘤標記物、胸部X線片或胸部CT、盆腹腔彩超,按需行盆腹腔CT或MRI。通過列舉納入文獻的復發病例,發現手術后第1年復發13例,第2年復發6例,第3年復發1例,第4年復發1例。2年內復發者占90.5%。1例因妊娠停止了隨訪,復發后挽救失敗。妊娠時AFP會生理性升高,盆腹部超聲、CT、MRI的檢查和判讀也會受限制,這會影響對復發的判斷。

本研究的局限性:(1)該疾病較為罕見,納入的研究均不是隨機的,5個病例研究沒有對照組,3個回顧性隊列研究雖然有對照組,但分組不是隨機的,選擇偏倚無法避免;(2)各個研究的初治手術方式不盡相同,其中2個研究年份跨度大,可能存在誤分級;(3)納入的研究樣本量較小仍需要更高級別的證據來證實Ⅰ期G2/G3患者不化療的安全性。目前一項兒童腫瘤學組(chidren’s oncology group,COG)前瞻性隊列研究AGCT1531(ClinicalTrials.gov識別號:NCT03067181)正在進行中,是一項關于兒童及成人生殖細胞腫瘤的多臂研究。低風險的Ⅰ期IT(COG Ⅰ期/FIGO ⅠA、ⅠB期,G2/G3,單純IT±微灶YST,術前AFP≤1000 ng/ml,β-HCG正常)將納入研究組。期待這項研究為我們帶來更有價值的結論。