角逐減肥藥千億盛宴

薛宇

數(shù)據(jù)顯示，近年來中國(guó)肥胖人數(shù)不斷增加，由2017年的1.9億人增至2021年的2.3億人，位居全球首位。肥胖已被WHO認(rèn)定為一種疾病，加之醫(yī)美意識(shí)提升，減肥藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將隨肥胖人數(shù)的增加而高速增長(zhǎng)。

歷史上很多減肥藥物因?yàn)槌霈F(xiàn)嚴(yán)重的安全問題被退市，國(guó)內(nèi)目前僅奧利司他一款獲批。2023年以來，原用于治療糖尿病的GLP-1RA藥物司美格魯肽由于減重效果明顯、相對(duì)安全獲得市場(chǎng)青睞。

目前國(guó)內(nèi)減肥藥物市場(chǎng)仍處于培育期，發(fā)展?jié)摿薮蟆５牵S著競(jìng)爭(zhēng)日益加劇，能否搶占先機(jī)成為關(guān)鍵。此外，近日消息稱司美格魯肽等可能存在致癌風(fēng)險(xiǎn)，但目前并無確切結(jié)論，安全性仍有待考證。

減重市場(chǎng)方興未艾 安全風(fēng)險(xiǎn)有待關(guān)注

據(jù)諾和諾德財(cái)報(bào)，目前全球大約有7.6億肥胖患者，但尋求幫助的人數(shù)不足10%，接受醫(yī)學(xué)抗肥胖治療的人群只有大約2%。2021年只有大約100萬人接受了利拉魯肽的抗肥胖治療，而治療超過1年的比例只有25%。中航證券表示，從這一數(shù)據(jù)來看，全球肥胖治療市場(chǎng)的滲透率較低，仍存在著大量未被激活的臨床需求。

截至2022年12月，全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)用于減肥的藥物品類包括奧利司他、納曲酮/安非他酮、芬特明/托吡酯、利拉魯肽和司美格魯肽，其中奧利司他是中國(guó)唯一獲批的成人減肥藥物。

減肥藥物的主要問題在于其長(zhǎng)期安全性，一直以來減肥藥的安全問題頻發(fā)，近30年有6款減肥藥物因嚴(yán)重不良反應(yīng)等問題而全球撤市。國(guó)聯(lián)證券指出，安全有效減肥藥物的缺乏使得龐大的市場(chǎng)需求一直未得到充分滿足，即便是目前在售的減肥藥物也有不同程度的不良風(fēng)險(xiǎn)問題。

相對(duì)而言，GLP-1RA藥物（利拉魯肽、司美格魯肽）嚴(yán)重副作用發(fā)生率較小，同時(shí)具有心血管代謝獲益作用，安全性良好，并且在臨床上，GLP-1RA顯示出了良好的減肥效果。德邦證券指出，綜合考慮目前FDA批準(zhǔn)上市幾類減肥藥物的減重效果和不良反應(yīng)情況，GLP-1受體激動(dòng)劑在所有減肥藥物中表現(xiàn)較好。

根據(jù)諾和諾德公布的臨床研究數(shù)據(jù)，司美格魯肽的減重效果在超過兩年的時(shí)間內(nèi)仍可維持；另外，根據(jù)諾和諾德公布的司美格魯肽與利拉魯肽的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，在平均基線體重為104.5公斤的肥胖患者中，經(jīng)過68周治療后，司美格魯肽組患者平均體重下降17.1%，顯著優(yōu)于利拉魯肽組患者體重下降6.6%的幅度，證明司美格魯肽的減重效果顯著優(yōu)于利拉魯肽。

GLP-1受體激動(dòng)劑主要適應(yīng)癥為成人2型糖尿病，多款已經(jīng)上市，其中僅諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽兩款獲批減肥。利拉魯肽于2014年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，司美格魯肽于2021年獲得FDA批準(zhǔn)上市。在國(guó)內(nèi)，司美格魯肽減重適應(yīng)癥也已于2023年6月申報(bào)上市，券商預(yù)計(jì)2024年有望商業(yè)化，從而滿足國(guó)內(nèi)快速增長(zhǎng)的GLP-1減重需求。

根據(jù)諾和諾德披露的數(shù)據(jù)，截至2022年2月，其利拉魯肽和司美格魯肽兩種藥物合計(jì)在全球肥胖市場(chǎng)占有率達(dá)到82%。

2021年，司美格魯肽和利拉魯肽的凈銷售額為85億丹麥克朗（折合人民幣84.86億元），同比增長(zhǎng)49.79%；2022年兩種藥物凈銷售額達(dá)到168.64億丹麥克朗，同比增長(zhǎng)100.76%，其中司美格魯肽2022年凈銷售額為61.88億丹麥克朗，同比增長(zhǎng)346.46%，利拉魯肽為106.76億丹麥克朗，同比增長(zhǎng)52.21%。

目前，國(guó)外獲批的GLP-1RA藥物的減重適應(yīng)癥已進(jìn)入指南推薦。據(jù)中金公司研報(bào)，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和保健卓越研究所以及美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)最新發(fā)布的《肥胖成年人的藥物治療指南》中，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，司美格魯肽為首選的長(zhǎng)期減肥藥物，另外其認(rèn)為司美格魯肽對(duì)于大多數(shù)患者肥胖癥的長(zhǎng)期治療，其優(yōu)先于其他抗肥胖藥物。2023年版《ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》將司美格魯肽與替爾泊肽歸類為減重效果特別顯著的藥物。相比2022年版，新版指南對(duì)于替爾泊肽的臨床療效概括為減重效果為“非常高效”，但心腎效應(yīng)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

更為重要的是，中國(guó)專家開始接納減肥藥物。

2021年9月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)健康管理學(xué)分會(huì)聯(lián)合系列組織，于中國(guó)健康管理學(xué)雜志發(fā)表《超重或肥胖人群體重管理流程的專家共識(shí)（2021年）》，將藥物治療均納入到對(duì)于1-3期超重或者肥胖患者的體重管理流程當(dāng)中。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2030年中國(guó)有3.29億肥胖人群。據(jù)國(guó)聯(lián)證券測(cè)算，保守估計(jì)肥胖人群的1/10即3290萬人有通過GLP-1藥物減肥的需求，每人每年消費(fèi)4針（對(duì)應(yīng)4個(gè)月用量），年消費(fèi)1.316億針。按照目前司美格魯肽500元一針計(jì)算，測(cè)算到2030年中國(guó)GLP-1減肥藥市場(chǎng)規(guī)模將有望達(dá)到658億元。

不過，司美格魯肽近日被發(fā)現(xiàn)可能并沒有所宣稱的那樣安全。據(jù)媒體報(bào)道，歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）對(duì)司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)提出審查警告并要求相關(guān)藥企于7月26日前補(bǔ)充說明。

相關(guān)資料顯示，此前諾和諾德在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺癌與活性司美格魯肽之間可能存在聯(lián)系，因此被美國(guó)藥品管理局（FDA）給予了黑框警告。該警告指出，有甲狀腺癌家族史的患者不應(yīng)服用該藥物。

可見，司美格魯肽、利拉魯肽雖具有較大的市場(chǎng)潛力，但其安全性仍有待考證，由產(chǎn)品安全性引致的風(fēng)險(xiǎn)仍需引起警惕。

競(jìng)爭(zhēng)加劇 誰能搶占先機(jī)？

巨大的市場(chǎng)潛力吸引國(guó)內(nèi)外企業(yè)積極布局減重藥物研發(fā)。從減重藥物技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)來看，目前呈現(xiàn)出從注射到口服以增加患者的藥物依存性、從單一靶點(diǎn)到與其他靶點(diǎn)連用以提升減重效果的趨勢(shì)。

總體而言，主流的在研減重藥物以GLP-1為主要靶點(diǎn)，通過嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/Glucagon等多受體激動(dòng)劑，在降糖、減重方面的臨床效果較單純的GLP-1激動(dòng)劑類藥物更優(yōu)。目前在研藥物種類眾多，競(jìng)爭(zhēng)日益加劇。

就目前已經(jīng)上市的司美格魯肽和利拉魯肽比較來看，在療效上司美格魯肽存在明顯的優(yōu)勢(shì)；給藥的間隔時(shí)間上，司美格魯肽在利拉魯肽的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了從日劑型到周劑型的變化。在GLP-1R口服劑型研發(fā)方面，諾和諾德布局最早，據(jù)財(cái)報(bào)披露其研發(fā)的口服司美格魯肽的臨床Ⅲ期試驗(yàn)已于2021年三季度開始，預(yù)計(jì)于2023年完成。

據(jù)中航證券，除司美格魯肽口服劑型外，目前研發(fā)進(jìn)展較為靠前的減重藥物中，禮來的替爾泊肽（Tirzepatide）是GLP-1R和GIPR的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，處于美國(guó)上市前審評(píng)階段，其Ⅲ期臨床結(jié)果顯示取得了較好的減重效果。

此外，禮來原研、信達(dá)生物引進(jìn)的Mazdutide的臨床Ⅱ期結(jié)果良好。

國(guó)內(nèi)針對(duì)GLP-1靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)的企業(yè)中，進(jìn)展相對(duì)靠前的有仁會(huì)生物和華東醫(yī)藥，分別處于上市前審評(píng)階段。目前利拉魯肽中國(guó)專利已到期，國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)的生物類似藥進(jìn)行申報(bào)，華東醫(yī)藥、翰宇醫(yī)藥、通化東寶已提交上市申請(qǐng)，此外還有雙鷺?biāo)帢I(yè)、智飛生物、復(fù)星醫(yī)藥等企業(yè)處于臨床Ⅲ期。司美格魯肽中國(guó)專利將于2026年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團(tuán)跟進(jìn)研發(fā)。

據(jù)國(guó)金證券統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)除已上市的8款GLP-1受體激動(dòng)劑外，還有6款藥物進(jìn)展較快處于臨床Ⅲ期，包括信達(dá)生物的IBI362、銀諾醫(yī)藥的蘇帕魯肽、鴻運(yùn)華寧的格魯塔株單抗、派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽、常山生化的艾本那肽、韓美藥品的Efpeglenatide等。

另外石藥集團(tuán)的GX-G6、先為達(dá)生物的ecnoglutide、恒瑞醫(yī)藥的HR170331、中美華東的TTP273等藥物處于臨床Ⅱ期。

除制劑研發(fā)企業(yè)外，原料藥生產(chǎn)企業(yè)也值得關(guān)注。

據(jù)國(guó)盛證券，目前CDE受理了司美格魯肽原料藥四家上市申請(qǐng)及利拉魯肽的原料藥生產(chǎn)廠家五家上市申請(qǐng)，其中諾泰生物及天馬醫(yī)藥均申報(bào)了兩類品種的原料藥上市申請(qǐng)。

海外原料藥供應(yīng)方面，湃肽生物、天馬醫(yī)藥、諾泰生物、圣諾生物等均成功提交美國(guó)DMF申報(bào)，司美格魯肽DMF登記狀態(tài)顯示，湃肽生物、天馬醫(yī)藥、洲際新澤醫(yī)藥、健元醫(yī)藥以及諾泰生物已通過行政審評(píng)；利拉魯肽DMF登記狀態(tài)顯示，圣諾生物、北京洲際新澤醫(yī)藥、翰宇藥業(yè)、諾泰生物、美藥星制藥、健翔生物、九源基因、湃肽生物以及中國(guó)臺(tái)灣神隆已通過行政審評(píng)。