NLR對區分老年吸入性肺炎不同病原菌感染的價值

盧水煥 唐偉雄 劉學員 廖 立 林仁生 蔡質梅 朱中權

1.解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院老年病科，廣西桂林 541002；

2.解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院心胸外科，廣西桂林 541002

老年吸入性肺炎患者往往病情重，由于反復使用抗菌藥物，免疫受損，具有真菌感染及多重耐藥（multidrug resistant，MDR）菌感染的危險因素，早期明確病原菌對于早診早治具有重要意義。目前臨床上以呼吸道分泌物培養鑒別病原菌，存在敏感度低、檢測時間長、且標準的下呼吸道標本不易留取、易受口咽部正常菌群污染等問題，不利于及時準確診斷。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil and lymphocyte ratio，NLR）作為新的生物標志物在肺炎的診斷、預后評估方面有重要意義[1-2]，對于區分血流感染的病原菌[3-6]亦有價值，但在區分肺炎病原菌方面研究仍較少。為此，本研究對不同病原菌感染的老年吸入性肺炎患者NLR 水平進行分析，旨在探討NLR 對于區分吸入性肺炎不同病原菌感染的價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2018 年9 月 至2021 年9 月 在 解 放 軍聯勤保障部隊第九二四醫院老年病科住院的老年吸入性肺炎患者103 例，年齡60 ～94 歲，平均（87.77±7.15）歲。吸入性肺炎診斷標準：①新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰/胸痛/呼吸困難/咯血；②發熱；③肺突變體征和/或聞及濕性啰音；④胸部影像學檢查顯示新出現的斑片狀浸潤影、葉/段實變影、磨玻璃影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。符合①～③任一項加第④項，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥及肺血管炎等；在以上基礎上有明確的誤吸史。排除標準：年齡不滿60 歲；存在免疫抑制的患者（如艾滋病、惡性腫瘤、器官移植、脾切除術后、長期口服免疫抑制劑等）；血液系統疾病；急性心肌梗死或不穩定型心絞痛患者；因各種原因放棄治療；臨床資料不齊全。本研究獲得解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院醫學倫理委員會批準且所有入組患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集所有研究對象的一般資料：性別、年齡、合并的基礎疾病、既往病史、長期使用的藥物等。

1.2.2 實驗室指標檢測 入院2 h 內抽取靜脈血，檢測白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞（neutrophil，N）、淋巴細胞數量（lymphocyte，L），計算NLR。檢測C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、TBNK 淋巴細胞亞群比例（CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD19+）。

1.2.3 病原學檢測 入院6 h 內行氣管內吸痰，或支氣管鏡下保護性毛刷或肺泡灌洗獲取呼吸道標本，獲取的標本行痰涂片顯示每低倍視野上皮細胞＜10 個、WBC ≥25 個為合格，進行細菌、真菌培養+藥敏試驗。

1.3 分組

將檢出病原菌的病例根據病原菌種類進一步分為革蘭氏陰性（G-）菌組和革蘭氏陽性（G+）菌組、細菌組和真菌組、MDR 菌組和非MDR 菌組。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據處理。計數資料以[n（%）]表示，計量資料采用K-S 檢驗正態性，呈正態分布的以均數±標準差（s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，采用ROC 曲線分析進行預測價值檢測。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 老年吸入性肺炎患者檢出病原菌情況

納入研究103 例，共檢出病原菌52 例（50.49%）。其中G+菌6 例（5.83%）、G-菌38 例（36.89%），真菌8 例（7.77%），MDR 菌29 例（28.16%）。排名前五位的依次是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希氏菌、熱帶念珠菌、鮑曼不動桿菌。

2.2 G-菌組與G+菌組比較

G-菌組與G+菌組的感染指標比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。G-菌組CD3+細胞比例高于G+菌組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1 ～2。

表1 G-菌組與G+菌組感染指標比較（x ± s）

表2 G-菌組與G+菌組的淋巴細胞亞群比較（x ± s）

2.3 細菌組和真菌組比較

真菌組的NLR 高于細菌組（P＜ 0.05），其他感染指標比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。進一步比較兩組淋巴細胞亞群，真菌組CD4+/CD8+、CD3-CD19+細胞比例低于細菌組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表3 ～4。

表3 細菌組與真菌組的感染指標比較（x ± s）

表4 細菌組與真菌組的淋巴細胞亞群比較（x ± s）

2.4 MDR菌組與非MDR菌組比較

MDR 菌 組 的WBC、N、NLR、CRP 均 高 于 非MDR 菌組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。MDR 菌組的CD3+CD8+細胞比例高于非MDR 菌組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表5 ～6。

表5 細菌組與真菌組的感染指標比較（x ± s）

表6 MDR菌組與非MDR菌組的淋巴細胞亞群比較（x ± s）

2.5 NLR區分老年吸入性肺炎不同病原菌感染的價值

ROC 曲線分析顯示，NLR 單獨診斷G+菌、真菌、MDR 菌感染的AUC 分別是0.601、0.781、0.713，最 佳 截 斷 值 分 別 為5.39、11.99、9.96。NLR 聯 合CRP 診斷G+菌感染的AUC 為0.615，與NLR 單獨診斷比較，差異無統計學意義（Z=0.687，P=0.432）；NLR 聯合CRP 聯合診斷真菌、MDR 菌感染的AUC分別是0.813、0.789，均大于NLR 單獨診斷，差異有統計學意義（Z分別為3.518、3.852，P＜ 0.05）。見表7。

表7 NLR單獨及聯合CRP對吸入性肺炎不同病原菌感染的診斷價值

3 討論

本研究結果顯示，共檢出病原菌52 例（50.49%），其中G+菌6 例（5.83%）、G-菌38 例（36.89%）、真菌8 例（7.77%），其 中MDR 菌29 例（28.16%），排名前五位的依次是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希氏菌、熱帶念珠菌、鮑曼不動桿菌。提示老年吸入性肺炎主要以G-菌感染為主，有少數真菌感染，值得注意的是MDR 菌感染比例較高，與文獻報道水平基本一致[7]。因此，早期區分不同病原菌感染，尤其是早期識別真菌、MDR 菌感染對于老年吸入性肺炎患者進行早期針對性治療具有重要意義。但痰培養及藥敏試驗陽性率低、周期長，且價格貴，不適宜基層單位反復檢驗。NLR 是由白細胞亞群衍生出的一個新型的炎癥反應指標，綜合反應機體的炎癥及免疫狀態，在疾病和各種病理狀態下，NLR 可能失衡，反映了機體先天（中性粒細胞）與適應性細胞免疫反應（淋巴細胞）之間的動態關系，越來越多地應用于輔助肺炎的診斷及病情嚴重程度評估[1-2，8]。

國內外研究報道NLR 在區分不同病原菌引起的血流感染尤其是G+菌和G-菌方面顯示出良好價值[3-6]。然而本研究結果顯示NLR 水平在G-菌與G+菌引起的老年吸入性肺炎比較并沒有區別，ROC 曲線分析顯示，NLR 單獨或聯合CRP 區分老年吸入性肺炎G-菌與G+菌感染的AUC 均未達到0.70，診斷價值較小，原因可能是血流感染導致的炎癥反應遠比肺炎要重，亦有可能是因為本研究納入的G+菌感染患者例數較少所致。

老年肺炎患者年老體衰，特別是高齡患者WBC多無明顯升高，但病情往往更加嚴重，住院時間更長，加上反復使用抗菌藥物，機體免疫功能受損更為明顯，是真菌感染和MDR 菌感染的易感人群[9-11]。但真菌、MDR 菌引起的肺炎患者常規感染指標如WBC、N 也往往只是輕度升高或不升高，本研究結果也證實了這一點，而綜合反映炎癥和免疫平衡的指標NLR 水平在真菌感染和MDR 菌感染患者中均分別高于細菌感染和非MDR 菌感染。為全面了解免疫情況本研究進一步比較了外周血淋巴細胞亞群，結果顯示真菌感染患者CD4+/CD8+輔助性T 淋巴細胞比例、CD3-CD19+B 淋巴細胞比例低于細菌感染患者，MDR 感染患者CD3+CD8+抑制性T 淋巴細胞比例高于非MDR 菌感染患者，提示真菌感染和MDR 菌感染患者的機體免疫功能失調更為顯著，主要表現為免疫力下降。因此，在區分真菌和MDR 菌感染的老年吸入性肺炎的簡易指標中，具有綜合反映炎癥和免疫平衡的NLR 在一定程度上優于單純反映炎癥的常規感染指標如WBC、N、CRP。

MDR 菌可導致抗菌藥物治療效果差，住院時間延長，預后差，對老年人危害極大。2020 年全國細菌耐藥監測報告銅綠假單胞菌株、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌仍是我國主要的多重耐藥菌，且老年人群組的耐藥菌檢出率高于其他年齡組[12]。但病原學培養周期長使得多重耐藥菌感染早診早治難以進行，為此，學者們一直致力于研究比較各種生物學指標對輔助早期診斷多重耐藥菌感染的價值，包括WBC、CRP、降鈣素原（procalcitonin，PCT）和胰淀粉樣蛋白（SAA）等[13]。鑒于多重耐藥菌感染多發生于免疫功能受損患者，有學者開始研究綜合反映炎癥與免疫平衡的NLR水平在多重耐藥菌感染的變化。Zhou 等[14]曾報道NLR 水平是院內獲得性肺炎感染多重耐藥銅綠假單胞菌的一個預測因子。Saheb 等[15]報道，NLR 同IL-8 一樣可以區分2 型糖尿病患者發生尿路感染時是產超廣譜β 內酰胺酶的大腸埃希氏菌還是肺炎克雷伯菌。動物實驗研究中發現銅綠假單胞菌肺部感染的大鼠24、48、72、96 h 的NLR 水平是呈現先上升后下降的變化趨勢[16]。但目前尚未見NLR 在其他耐藥菌及真菌感染中的相關研究，因此對于區分具體是哪種多重耐藥菌還有待進一步研究。

ROC 曲線分析顯示，NLR 單獨診斷真菌、MDR菌感染的AUC 分別是0.781、0.713，聯合CRP 診斷的AUC 分別提高到0.813、0.789。提示NLR 對診斷老年吸入性肺炎真菌、MDR 菌感染具有一定價值，聯合CRP 可進一步提高診斷的敏感度和特異度。

綜上，在常規感染指標如WBC、N 不升高或升高不明顯的情況下，綜合評估感染和免疫之間平衡關系的指標NLR 更加具有優越性，NLR 可作為診斷老年吸入性肺炎真菌感染、MDR 菌感染的一個輔助指標，聯合CRP 可提高診斷效能，能夠彌補病原菌培養周期長的缺點，為臨床早期診斷提供依據，指導抗菌藥物的使用。由于NLR 檢測比較快捷和廉價，對于基層醫療機構尤其適用。