合并大血管閉塞的超時間窗前循環進展性腦卒中血管內治療的有效性與安全性評價

霍富元 盧 奎

廣東省中山市人民醫院神經內科，廣東中山 528403

腦血管病已成為我國第一大致死原因和主要的致殘原因，其中約80% 為缺血性腦卒中，大約1/3 患者1 周內會出現卒中進展，但目前尚無有效的診療手段處理進展性卒中，從而導致更高的致死率和致殘率，為家庭和社會帶來沉重的負擔[1-2]。血管內治療給合理篩選的發病6 h 內大血管閉塞性腦卒中患者帶來顯著的臨床獲益，DAWN 研究[3]和DEFUSE-3[4]研究分別證實了對于發病6 ～24 h和6 ～16 h 的腦卒中患者，經嚴格篩選后進行血管內治療可帶來獲益。但進展性腦卒中的發生往往超過24 h，而前循環大血管閉塞性腦卒中血管內治療的高質量循證醫學證據的時間窗為24 h，血管內治療超24 h 腦卒中的證據尚不充分。本研究采用回顧性分析方法探討合并大血管閉塞的超時窗前循環進展性腦卒中血管內治療的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省中山市人民醫院神經內科2019 年12 至2021 年12 收治的合并大血管閉塞的超時間窗前循環進展性腦卒中患者136 例。按照治療方法的不同分為血管內治療組與藥物治療組。血管內治療組66 例，男36 例，女30 例，平均年齡（71.21±10.52）歲，原發性高血壓47 例，糖尿病30 例，高脂血癥40 例，高同型半胱氨酸血癥30 例。藥物治療組70 例，男36 例，女34 例，平均年齡（70.20±6.86）歲，原發性高血壓49 例，糖尿病32 例，高脂血癥42 例，高同型半胱氨酸血癥33 例。兩組患者一般資料比較性別、年齡、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。納入標準：①年齡在18 歲以上；②起病48 h 內，美國國立衛生研究院卒中量表[5]（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分≥2 分；③發病后24 h ～5 d 內出現神經功能惡化，NIHSS 評分較剛入院時增加≥2 分；發病前改良Rankin 評分量表[6]（modified Rankin scale，mRS）評分≤1 分；④缺血性腦卒中的診斷標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]；⑤RAPID 軟件評估滿足腦血流量（cerebral blood flow，CBF）＜30%＜70 ml，碘對比劑可以到達所有組織的時間（time to max，Tmax）＞6 s/CBF＜30%＞1.8，兩者差值大于15 ml。頭顱計算機體層血管成像（computed tomographic angiography，CTA）或核磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）提示前循環大血管閉塞并排除腦出血（CBF＜30%代表核心肌梗死體積，Tmax＞6 s 代表低灌注體積）[8]。排除標準：①有嚴重心、腎、肝功能不全（谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶高于正常1 ～1.5 倍）；②出血性腦梗死、消化道出血、尿路出血、血液疾病或者出血傾向者；③血糖＜2.7 mmol/L 或＞22.2 mmol/L。④藥物無法控制的嚴重高血壓。⑤隨訪資料不齊全。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 方法

收集患者臨床資料，主要包括性別、年齡、腦血管病高危因素、治療前NIHSS 評分、治療后1、7、14 d NIHSS 評分、90 d mRS 評分、癥狀性顱內出血等，NIHSS 評分范圍為0 ～42 分，分數越高表示神經受損越嚴重。0 ～1 分表示正常或趨近于正常；2 ～4 分表示輕微卒中；5 ～14 分表示中度卒中；15 ～20 分表示中重度卒中；20 分以上為重度卒中。mRS 評分范圍為0 ～6 級，是用來衡量腦卒中后患者的神經功能恢復的狀況，級數越高表示神經功能恢復越差。

1.3 治療方法

兩者均采用抗血小板聚集、抗凝、調脂穩斑、控制血壓、控制血糖等處理。血管內治療組在藥物治療的基礎上行血管內治療，根據術中情況，術者按《中國急性缺血性腦卒中早期血管內介入診療指南2018》[9]推薦，選用支架取栓、血栓抽吸等實現血管再通，術后根據術中血管內皮損傷情況決定是否使用抗血小板聚集、抗凝藥物，術后控制血壓在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，術后24 h內復查頭顱CT，如出現神經功能惡化，隨時復查頭顱CT。頭顱CT 如提示腦出血或明顯腦水腫，請神經外科明確是否需行外科干預。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 臨床療效評價 根據歐洲協作性急性卒中研究試驗Ⅲ（european cooperative acute stroke study Ⅲ，ECASS Ⅲ）[10]評 定 標 準，痊 愈：NIHSS評分減少≥8 分或NIHSS 評分為0 或1 分；有效：NIHSS 評分減少4 ～8 分；臨床結局良好：mRS 評分0 ～2 分；臨床結局不良：mRS 評分3 ～6 分。14 d總有效率=（痊愈+有效）例數/總例數×100%。

1.4.2 出血轉化的評價 血轉化定義為進展性卒中治療前行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）/ 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查未發現出血，再次行頭顱CT/MRI 檢查時發現顱內出血。癥狀性顱內出血定義為NIHSS 總分較惡化前增加≥4 分或有一條目增加≥2 分或需要插管、去骨瓣減壓術等治療。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0 統計學軟件分析數據，計量資料采用均數±標準差（s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間治療前后NIHSS評分比較

血管內治療組與藥物治療組治療前NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。血管內治療組患者治療后1、7、14 d NIHSS 評分均低于藥物治療組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組間治療前后NIHSS評分比較（分，x ± s）

2.2 兩組間有效性與安全性比較及亞組分析

血管內治療組治療后14 d 總有效率為57.575%（38/66），其中痊愈26 例，有效12 例，臨床結局良好32 例，癥狀性顱內出血2 例。藥物治療組治療后14 d 總有效率為17.142%（12/70），其中痊愈4 例，有效8 例，10 例臨床結局良好，癥狀性顱內出血0 例。血管內治療組治療后14 d 總有效率明顯高于藥物治療組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。血管內治療組臨床結局良好率高于藥物治療組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。兩組間癥狀性顱內出血率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。按照不同責任血管、年齡高低、首選取栓方式進行亞組分析，各亞組間總有效率、結局良好率、顱內出血率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組間有效性與安全比較及亞組分析

3 討論

DAWN 等[3-4]研究表明以功能影像作為篩選標準從而延長血管內治療時間窗至24 h 是可行的。但是腦卒中急性期能接受血管內治療的比率仍很低，而且對于合并大血管病變的輕型卒中是否盡早血管內治療一直存在爭議，這使得很多合并大血管病變的輕型腦卒中患者入院時并沒有接受血管內治療[11]。而卒中進展時往往超過24 h，目前尚無超24 h 血管內治療獲益的充分證據。本研究使用RAPID 軟件對合并大血管閉塞的超24 h 前循環進展性腦卒中患者進行有目的選擇，結果表明合理篩選合并大血管閉塞超24 h 前循環進展性腦卒中患者進行血管內治療是安全有效的，有望改善患者的早期療效和遠期預后。

大腦中動脈M2 段閉塞約占全部前循環腦梗死的17.3%～31%[12-13]。目前血管內治療的研究證據主要集中在大腦中動脈M1 段、頸內動脈。《中國急性缺血卒中早期血管內介入診療指南2022》[14]指出對于大腦中動脈M2 段閉塞腦卒中患者，在仔細分析獲益風險后進行血管內治療是可行的。但指南主要針對的是發病24 h 內大腦中動脈M2 段閉塞腦卒中，目前對于大腦中動脈M2 段閉塞引起的進展性腦卒中血管內治療的循證醫學證據尚欠缺。既往研究表明大腦中動脈M2 段閉塞引起核心梗死體積較小，側支循環代償好，缺血半暗帶體積相對更大，與大腦中動脈M1 段閉塞相比較，需更短的手術時間和更少的取栓次數，取栓后有更好的獨立功能、更高的血管再通率[15]。本研究結果表明與大腦中動脈M1 及頸內動脈比較，M2 段取栓有更好的再通率、預后良好率，但差異無統計學意義。顱內出血率略高，顱內出血率略高分析原因考慮與大腦中動脈M2 段管徑更細，血管迂曲，血管內治療時更容易損傷血管壁引起出血，且目前尚無大腦中動脈M2 段閉塞的專用取栓支架，直徑較大的取栓支架增加顱內出血的風險。

隨著我國人口老齡化到來，高齡缺血性腦卒中患者數量持續增加，其救治問題日益受到關注。2016 年德國HERMES 協作組發表的薈萃分析[16]、加拿大卡爾加里大學山麓醫療中心對HERMES 研究進行亞組分析[17]結果表明與藥物治療相比，血管內治療能夠顯著改善高齡大血管閉塞腦卒中患者臨床預后、降低病死率。本研究還發現合并大血管閉塞前循環高齡進展性卒中患者達42.857%通過血管內治療獲得90 d 良好預后，因此高齡不應該成為血管內治療合并大血管閉塞前循環進展性腦卒中的禁忌。

目前取栓技術主要包括支架支栓技術及血栓抽吸技術，血栓抽吸技術因其再通較快、手術費用低的優點逐漸被廣大醫師接受與認可，但兩者間誰優誰劣仍不明確。ASTER 研究比較血栓抽吸技術與支架取栓技術對血管再通的有效性與安全性，結果表明血栓抽吸技術血管再通率不優于支架取栓技術[18]。在血栓負荷量大、分叉病變或者遠端分支血管、血栓堅韌等情況下使用單一方法很難達到改良腦梗死溶栓分級（modified thrombolysis in cerebral infarction score，mTICI）3 級血管再通。為提高血管再通效率，多種血栓抽吸聯合支架取栓的取栓技術逐漸在臨床使用，且該項取栓技術不僅作為單純支架取栓或者血栓抽吸失敗后的補救方法，而且被越來越多作為首次再通方案在使用。ASTER2 是探討支架取栓聯合血栓抽吸較單純支架取栓能否改善前循環大血管閉塞腦卒中患者取栓后結局的多中心隨機對照研究，結果表明與單獨支架取栓相比，血栓抽吸聯合支架取栓并不能顯著提高手術成功灌注率[19]。針對合并大血管閉塞進展性腦卒中。本研究結果表明首選支架取栓、血栓抽吸或者支架取栓聯合血栓抽吸在臨床療效與癥狀性顱內出血方面無明顯差異。而臨床療效與癥狀性顱內出血情況受取栓醫生的技術特點、取栓熟練程度、取栓材料的選擇等影響，隨著取栓技術的發展、取栓材料的改進，如大口徑遠端抽吸導管、針對特定血栓成分取栓支架的應用，試驗的結果可能發生改變。

綜上所述，本研究有限的經驗表明，采用嚴格篩選合并大血管閉塞的超時間窗前循環進展性腦卒中進行血管內治療是安全有效的，但仍需更多大規模多中心隨機對照臨床試驗進一步驗證。