中藥聯合貝前列素鈉治療下肢動脈硬化閉塞癥臨床效果及安全性的meta分析

趙朝宇 奉水華 周忠志

湖南中醫藥大學第一附屬醫院燒傷瘡瘍整形科，湖南長沙 410000

下肢動脈硬化閉塞癥（peripheral arterial disease，PAD）是由于動脈粥樣硬化性病變造成下肢的大中動脈管壁發生血管內膜增厚、血管壁硬化等導致管腔變窄或閉塞，下肢血流、組織營養障礙，臨床表現為肢體麻木、靜息痛、間歇性跛行等，嚴重者可出現下肢潰瘍或壞疽[1-2]。PAD 與血液流變學、炎癥反應、血管內皮功能等相關，貝前列素鈉作為前列環素類藥物可擴張血管、抑制血小板黏附聚集，但單藥治療效果不突出，現代醫學證實中藥復方有抑制血栓及粥樣斑塊形成、擴血管、保護血管內皮、改善下肢血液循環等作用，對于治療PAD 顯示出良好前景。但由于各研究之間療效評價、觀察指標等不相同，尚未對總體療效進行統一的客觀評價。因此，本研究采用meta 分析評價中藥聯合貝前列素鈉與單純西醫治療的療效，為PAD 的臨床診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

計算機檢索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、MEDLINE、中國生物醫學文獻服務系統、知網、萬方和維普中采用中藥聯合貝前列素鈉治療PAD 的臨床研究。

1.2 納入標準

所有患者需符合PAD 診斷標準[1-2]，對照組予貝前列素鈉治療，試驗組加用中藥湯劑；結局指標包括臨床治療有效率、踝肱指數（ankle brachial index，ABI）、足背動脈血流變化、最大行走距離、不良反應發生率等。均需為隨機對照試驗，語種為中文和英文，

1.3 排除標準

綜述、個案、會議、系統評價等；非RCTs、缺乏數據或數據結果錯誤；試驗組予單純采用中藥內服。

1.4 方法

1.4.1 文獻檢索策略 以標題、關鍵詞和摘要進行檢索，輔以文獻回溯和人工檢索。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。檢索時限均為從建庫至2023 年3 月15 日。中文數據庫以“下肢動脈粥樣硬化閉塞癥、下肢動脈硬化、中西醫、中西醫結合”為主題詞檢索。英文檢索詞：PAD、peripheral arterial disease、peripheral arterial occlusive disease。

1.4.2 文獻篩選及風險評估 （1）文獻篩選及資料提取。由2 名研究者獨立檢索、互不干擾，對符合納入標準的文獻進行風險評估，有分歧時，邀請第3 人協商解決。（2） 風險評估。采用Cochrane偏倚風險評估工具進行評估：①隨機分配方法；②分配隱藏；③盲法；④數據的完整性；⑤選擇性報告；⑥其他偏倚。每一部分均以“是”“否”“不清楚”回答。按照上述六項標準評估分級：A 級，完全符合標準，各種偏倚可能性為最小；B 級，部分符合標準，各種偏倚的可能性為中度；C 級，完全不符合標準，各種偏倚可能性為高。

1.5 統計分析

采用Rev-Man 統計軟件。建立文獻基本信息表格，核實信息及數據，納入結局指標。首先進行異質性檢驗效應值，若P≥0.1 或I2≤50%，則用固定效應模型分析；若P＜ 0.1 或I2＞50%，用隨機效應模型；ABI、足背動脈血流變化、最大行走距離等指標用連續性變量，選擇平均值（MD） 和95%CI作為效應值指標；臨床治療有效率采用二分類變量，選擇比值比（OR）和95%CI作為效應值指標。漏斗圖檢驗文獻發表偏倚。檢驗水準P=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

共獲得242 篇文獻，經2 位研究者查重、閱讀標題及摘要、再次閱讀全文等反復篩選后獲得12篇。篩選流程見圖1。

圖 1 文獻篩選流程與結果

圖 2 納入文獻偏倚風險圖

圖 3 臨床有效率meta 分析森林圖

圖 4 ABI meta 分析森林圖

2.2 納入研究的基本特征

納入12 篇文獻共1129 例患者[3-14]，均為單中心研究，均在中國實施，研究對象均為PAD 患者，對照組565 例，試驗組564 例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻方法學質量評價

12 篇文獻隨機分配方法、組別分配、盲法風險均未提及，風險為不確定;所有文獻數據完整，不確定是否有選擇性報告，未發現其他偏倚風險，療效評價一致，12 篇文獻質量均為B級，評估為低風險。見圖2。

2.4 納入文獻結局指標meta分析

2.4.1 下肢動脈硬化閉塞癥臨床有效率 共11 篇 文 獻 報 告 臨 床 治 療 有 效 率[3，4，6-14]，試 驗 組521 例，對照組 522 例。各研究無統計學異質性（P=0.98，I2=0），11 篇文獻合并計算后得RR值1.21，95%CI（1.14，1.28），且P＜ 0.000 01。試驗組有效率為89.63%（467/521），對照組有效率為74.13%（387/522），結果顯示試驗組治療有效率優于對照組，見圖3。

2.4.2 ABI meta 分析森林圖共9 篇研究報道了對ABI 的影響[4-8，10-13]。試驗組408 例，對照組408 例。結果顯示，各研究間無明顯異質性（P=1，I2=0），采用固定效應模型分析。meta 分析結果均提示差異有統計學意義[SMD=0.15，95%CI（0.01，0.29），P=0.03]，說明試驗組對ABI 的影響優于對照組，見圖4。

2.4.3 足背動脈血流量 共5 篇研究報道了對足背 動 脈 血 流 量 的 影 響[3，8-9，11，14]。試 驗 組278 例，對照組279 例。各研究間無明顯異質性（P=0.94，I2=0），采用固定效應模型分析。差異有統計學意義[MD=5.31，95%CI（1.08，9.54），P=0.01]，試驗組對足背動脈血流量的影響優于對照組，見圖5。

圖 6 無痛行走最大距離meta 分析森林圖

圖 7 臨床有效率漏斗圖

2.4.4 無痛行走最大距離 共7 個研究報道了對無痛行走最大距離的影響[3-4，6-8，11-12]，試驗組347 例，對照組347 例。各研究間異質性較小（P=0.99，I2=0），采用固定效應模型分析，差異有統計學意義[MD=72.49，95%CI（30.39，114.60），P=0.0007]，試驗組對無痛行走最大距離的影響優于對照組，見圖6。

2.4.5 發表偏倚分析 用漏斗圖檢測發表偏倚，11 項[3-4，6-14]研究呈不對稱分布，故可能存在發表性偏倚，見圖7。

2.4.6 不良反應 12 項研究均未發現嚴重不良反應，7 項研究[5-8，11，13-14]對不良反應進行了描述，試驗組面色潮紅、頭痛各2 例[5]；2 項研究[6，12]無不良反應；有1 項研究[8]對照組出現5 例肝功能異常，經治療后恢復正常；少數胃腸道不適、惡心嘔吐可自行緩解[8]；2 例癥狀加重，1 例并發下肢潰瘍[11]。

3 討論

下肢動脈硬化閉塞癥中醫歸屬“脈痹”“脫疽”范疇，患者病程遷延已成頑疾，正氣虧虛，陽氣不達四末，失于溫養，血脈運行緩慢，嗜食肥甘，內生痰濁，痰濁瘀阻血道，陽氣虧虛，血液瘀滯，若外感寒邪，寒凝血滯，經絡閉塞，脈通不暢，下肢無氣血營潤，失于濡養則皮肉枯槁，不通則痛、不榮則痛，跛行、疼痛等日益加重，本質為本虛標實，治療重在溫陽補氣，《素問·調經論》曰：“病在脈，調之血”，陽氣生則氣暢血行，兼以化瘀祛痰，痰瘀去則脈道通暢，改善下肢血供、建立側支循環[15]。本項隨機對照試驗的薈萃分析證實了中藥聯合貝前列素鈉治療PAD 具有顯著的臨床療效和安全性。貝前列素鈉有抗血小板聚集、黏附以及擴張血管作用，內服中藥可助血行、補氣活血、化瘀暢通血道，聯合貝前列素鈉可以提高臨床療效。本研究與先前臨床研究在結果上是基本一致的，數據可靠可信，依據12 篇文獻得出的結果是確切而真實的。但12 篇文獻均在中國開展，且隨機分配、分配隱藏、盲法實施均未明確報道，后續并未進行長期隨訪，但總體結果對臨床具有一定的指導意義。

以后還需進一步優化臨床試驗方案，進行更高質量的多中心、大樣本、高質量的RCTs 證實，同時需行深入基礎及藥理學研究，建立臨床診療和療效評價標準，傳統醫藥聯合西醫，勢必為患者提供更為廣闊的治療空間。