苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤的效果

黃文娟 王 莉 黃 瑛 周志剛 李 皎 張云平

1.江蘇省宜興市人民醫院血液科，江蘇宜興 214221；2.江蘇省人民醫院血液科，江蘇南京 210029

惰性B 細胞非霍奇金淋巴瘤（indolent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma，B-iNHL）主要包括濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）、邊緣區淋巴瘤（marginal lymphoma，MZL）和小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）等[1]。利妥昔單抗+環磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）方案是治療B-iNHL 的標準方案，但不良反應較多[2-3]。因此，探索新的治療方案具有十分重要的意義。苯達莫司汀兼具烷化劑和嘌呤類似物的雙重功能，國外已有較多研究報道探討了苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR）方案治療套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）和B-iNHL 的效果[4-5]。苯達莫司汀在我國獲批上市的時間較晚，所以國內關于BR 方案治療B-iNHL 的研究報道甚少。鑒于此，本研究通過回顧性分析在宜興市人民醫院和江蘇省人民醫院治療的B-iNHL 患者45 例，以探討BR 方案的治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年1 月至2021 年3 月在宜興市人民醫院和江蘇省人民醫院治療的B-iNHL 患者45 例。納入標準：病理學確診為B-iNHL，包括1 ～2 級FL、LPL、SLL、MZL；初次確診，未接受過其他治療；預計生存期≥6 個月。排除標準：合并其他惡性腫瘤；合并重要器官功能障礙。根據治療方法不同分為對照組（n=20）和觀察組（n=25）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審批（倫審2020 技045），患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組給予R-CHOP 方案：利妥昔單抗（規格：100 mg ∶10 ml/支，國藥準字J20080054，羅氏制藥有限公司）375 mg/m2，靜脈滴注4 ～6 h，d1；環磷酰胺（規格0.2 g/支，國藥準字H32020857，江蘇盛迪醫藥有限公司）750 mg/m2，d1；表柔比星（規格10 mg/支，國藥準字H19990280，海正輝瑞制藥有限公司）60 mg/m2，d1；長春新堿（規格：1 mg/支，國藥準字H 2 0 0 4 3 3 2 6，海正輝瑞制藥有限公司）1.4 mg/m2，d1；潑尼松（規格：25 mg ∶5ml/支，國藥準字H36022366，江西國藥有限責任公司）40 mg/m2，d1 ～d5。1 個療程3 周，共治療6 個療程。觀察組給予BR 方案：利妥昔單抗375 mg/m2，d1；苯達莫司汀（規格：25 mg/支，國藥準字H20193358，正大天晴藥業集團股份有限公司）90 mg/m2，靜脈滴注30～60 min，d1～d2。1個療程4周，共治療6個療程。

1.3 觀察指標

①臨床療效：按Cheson 2007 標準[6]，將臨床療效定義為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（disease progression，PD），客觀 緩 解 率（objective remission rate，ORR）=CR+PR。②生存率：隨訪截止于2022 年11 月23 日，計算無進展生存率（progress free survival rate，PFS）和總生存率（overall survival rate，OS）。③不良反應：記錄白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、脫發、發熱等不良反應的發生情況。④生存質量：采用生命質量核心問卷（quality of life core questionnaire，QLQ-C30）評價生存質量[7]，分值0 ～100 分，得分越高表明生存質量越高。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（s）表示，采用t檢驗，計數資料以 [n（%）]表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組CR 率和ORR 率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 生存率比較

隨訪截止時，觀察組未出現疾病進展、復發或死亡，對照組出現2 例疾病進展。兩組1 年PFS 率和OS 率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組生存率比較[n（%）]

2.3 不良反應比較

觀察組白細胞減少、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、脫發、發熱的發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應比較[n（%）]

2.4 生存質量比較

治療前，兩組QLQ-C30 評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。治療后，兩組QLQ-C30 評分均較治療前降低，但觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組生存質量比較（分，x ± s）

3 討論

B-iNHL 惡性程度相對較低，病情進展緩慢，對于無癥狀患者建議等待觀察，但存在全身癥狀或大腫塊的患者需積極治療。B-iNHL 患者主要為中老年人群，身體功能較差，R-CHOP 方案的毒副作用大。因此，如何選擇合適的治療方案，延長患者生存期，最大限度地減少毒副作用和提高生活質量，尤為重要。苯達莫司汀的化學結構包含氮芥基團和苯并咪唑環，所以其兼具烷化劑和嘌呤類似物的雙重功能，能夠干擾腫瘤DNA 合成、誘導腫瘤細胞凋亡和誘導腫瘤細胞有絲分裂紊亂[8-9]。

Rummel[10]和Flinn[11]兩個大型前瞻隨機對照研究顯示BR 方案對iNHL 和MCL 有較好的效果和安全性。Rummel[10]研究顯示，BR 方案中位PFS（69.5 個月）和CR 率（40%）均高于R-CHOP方案，且血液系統不良反應、感染、脫發等發生率更低，但兩種方案ORR 率和中位OS 無統計學意義。Flinn[11]研究顯示，BR 方案CR 率（31%）、ORR（97%）和5年PFS率（65.5%）均高于R-CHOP/R-CVP 方案，但兩種方案5 年OS 率無統計學意義。

本研究中，觀察組CR 率（36.00%）和ORR（92.00%），與對照組CR 率（30.00%）和ORR（90.00%）比較無統計學意義，這與Rummel 等[10-11]結果有出入。究其原因，上述兩項大型研究均納入了MCL病例，MCL 兼具惰性和侵襲性的生物學特性，治療難度較大，而本研究納入的均為惰性淋巴瘤；而且淋巴瘤是一種高度異質性的腫瘤，不同病理分型的腫瘤和不同個體對治療的反應性有較大差異[12]。本研究中，兩組1 年PFS 率和OS 率比較無統計學意義。苯達莫司汀在國內上市時間較晚，隨訪時間短，故無法比較兩種方案的遠期預后。但結合已有的研究報道[13-14]來看，BR 方案的治療效果是穩定可靠的。安全性方面，本研究中，觀察組白細胞減少、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、脫發、發熱的發生率明顯低于對照組，說明BR 方案不良反應較低。這與Rummel 等[10，15]的研究報道一致。本研究中，治療后，觀察組QLQ-C30 評分高于對照組，說明BR 方案對患者生存質量的影響小于R-CHOP方案。

綜述所述，BR 方案治療B-iNHL 的效果與R-CHOP 方案相當，但不良反應小，對生存質量影響小。由于苯達莫司汀在國內上市時間較晚，本研究納入的樣本量小，隨訪時間短，所以本研究尚無足夠證據證明兩種方案在治療效果方面的差異。后期仍需納入多中心、大樣本的長期隨訪研究，進一步證實。