精神障礙激越患者鎮(zhèn)靜中斷治療的研究

馬平平 張小娟 饒世雄

1.四川省自貢市精神衛(wèi)生中心精神科，四川自貢 643020；2.成都市彭州市第四人民醫(yī)院精神科，四川成都 611933

激越是一種常見的精神科癥狀，其特征為情緒、觀念、行為活動和/或運(yùn)動的可察覺地增加，被認(rèn)為是緊急的，需要立即治療的。目前臨床上控制激越的方法較多，常用的藥物干預(yù)為肌內(nèi)或靜脈使用抗精神病藥物和/或苯二氮?類藥物，但第一代抗精神病藥物易引起椎體外系反應(yīng)，而第二代抗精神病藥物費(fèi)用偏高，且很多基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)并無此類藥物[1]。苯二氮?類藥物在肌內(nèi)注射時會導(dǎo)致吸收不均且慢，而靜脈注射時又易導(dǎo)致藥物蓄積。基于此，臨床上提出中斷鎮(zhèn)靜治療，指連續(xù)性使用鎮(zhèn)靜藥物的過程中，進(jìn)行短時間停用鎮(zhèn)靜藥物，待患者恢復(fù)出現(xiàn)基本的遵囑反應(yīng)和神經(jīng)肌肉動作后再重新給予鎮(zhèn)靜治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，選擇2015 年2 月至2020 年10 月在四川省自貢市精神衛(wèi)生中心住院的272 例精神障礙激越患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)精神障礙患者監(jiān)護(hù)人知情同意；②修改版外顯攻擊行為量表（modified overt aggression scale，MOAS）加權(quán)總分≥4 分（MOAS 包括言語攻擊、財務(wù)攻擊、自身攻擊和體力攻擊四類攻擊行為，每一類攻擊行為按照不同嚴(yán)重程度分為0 ～4 級，評價患者攻擊行為）[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；②妊娠期或哺乳期；③同意口服或已使用了其他鎮(zhèn)靜藥物者；④在使用阿片類藥物；⑤成功口頭降級或面對醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)“展示武力”的降級者；⑥肝功能異常者。采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為鎮(zhèn)靜中斷組136 例和常規(guī)治療組136 例，鎮(zhèn)靜中斷組男80 例，女56 例，年齡12 ～69 歲，平均（35.61±14.49）歲；常規(guī)治療組男76 例，女60 例，年齡12 ～67 歲，平均（35.40±13.91）歲。兩組患者的性別、年齡一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。具有可比性。

1.2 方法

鎮(zhèn)靜中斷組使用藥物為地西泮注射液（山東威智百科藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022949，2 ml ∶10 mg），使用0.9%氯化鈉注射液為溶媒，不低于1 ∶50 的稀釋，配置后在24 h 內(nèi)使用完，根據(jù)患者激越程度給予10 ～100 mg/d 的地西泮注射液靜脈滴注治療。常規(guī)治療組使用氟哌啶醇注射液（山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H37024042，1 ml ∶5 mg），根據(jù)患者激越程度給予氟哌啶醇注射液5 ～30 mg 肌內(nèi)注射。具體每次使用藥物劑量、日使用次數(shù)根據(jù)患者病情而定。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄24 h 內(nèi)控制激越患者需靜脈或肌肉用藥的次數(shù)及藥物劑量[3]，通過Richmond 躁動-鎮(zhèn)靜評分（richmond agitation-sedation scale，RASS）作為評價鎮(zhèn)靜效果工具（將目標(biāo)值控制在-2 ～1 分）[4]，用治療時出現(xiàn)的癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）記錄出現(xiàn)的藥物副反應(yīng)。監(jiān)測患者的呼吸頻率、脈搏、指脈氧飽和度、血壓和意識狀態(tài)[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以[M（P25，P75）]表示，使用χ2檢驗(yàn)、非參數(shù)分析、雙因素方差分析和Pearson 相關(guān)性分析，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組MOAS評分差異及藥物日使用劑量

鎮(zhèn)靜中斷組言語攻擊因子分高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。兩組日使用藥物劑量分布情況見表2 ～3。

表1 兩組MOAS評分差異及藥物日使用劑量

表2 鎮(zhèn)靜中斷組精神障礙激越患者日地西泮使用情況

表3 常規(guī)治療組精神障礙激越患者日氟哌啶醇情況

2.2 性別、疾病診斷對藥物日使用劑量的影響和次數(shù)的影響

雙因素方差分析顯示：性別對藥物日使用劑量無顯著性影響（F=0.107，P=0.606），疾病診斷對藥物日使用劑量無顯著性影響（F=0.667，P=0.721），性別和疾病診斷對藥物日使用劑量無顯著性影響（F=0.356，P=0.943）；性別對使用藥物次數(shù)無顯著性影響（F=0.107，P=0.744），疾病診斷對使用藥物次數(shù)無顯著性影響（F=1.200，P=0.299），性別和疾病診斷對使用藥物次數(shù)無顯著性影響（F=0.468，P=0.878）。

2.3 藥物日給藥次數(shù)及劑量與MOAS評分相關(guān)性分析

鎮(zhèn)靜中斷組日用藥次數(shù)與MOAS 言語攻擊評分（r=0.174，P＜ 0.05）、體力攻擊評分（r=0.247，P＜ 0.05）和加權(quán)總分（r=0.332，P＜ 0.05）呈正相關(guān)，常規(guī)治療組日用藥次數(shù)與體力攻擊評分（r=0.317，P＜ 0.05）呈正相關(guān)，見表4。鎮(zhèn)靜中斷組地西泮劑量與MOAS言語攻擊評分（r=0.342，P＜ 0.05）、體力攻擊評分（r=0.463，P＜ 0.05）和加權(quán)總分（r=0.514，P＜ 0.05）呈正相關(guān)，常規(guī)治療組氟哌啶醇劑量與MOAS 體力攻擊評分（r=0.398，P＜ 0.05）和加權(quán)總分（r=0.272，P＜ 0.05）呈正相關(guān)，見表5。

表4 患者日用藥次數(shù)與MOAS評分相關(guān)分析

表5 患者日給藥劑量與MOAS評分相關(guān)分析

兩種藥物均能對精神障礙激越患者起到鎮(zhèn)靜的效果，且療效相當(dāng)。鎮(zhèn)靜中斷組未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，常規(guī)治療組出現(xiàn)5 例較為嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)（P＜ 0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，兩種藥物均能較好控制患者的激越行為，鎮(zhèn)靜中斷組用藥干預(yù)次數(shù)顯著小于常規(guī)治療組，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，可認(rèn)為以地西泮注射液的鎮(zhèn)靜中斷治療對激越患者是安全有效的。性別和疾病種類對藥物日使用劑量、藥物日使用次數(shù)無顯著性影響，可能原因是研究關(guān)注的是激越行為，而不是疾病本身。鎮(zhèn)靜中斷組藥物干預(yù)次數(shù)與MOAS 言語攻擊評分、體力攻擊評分和加權(quán)總分呈正相關(guān)，鎮(zhèn)靜中斷組干預(yù)次數(shù)與體力攻擊評分呈正相關(guān)；鎮(zhèn)靜中斷組地西泮劑量與MOAS 言語攻擊評分、體力攻擊評分和加權(quán)總分呈正相關(guān)，常規(guī)治療組氟哌啶醇劑量與MOAS 體力攻擊評分和加權(quán)總分呈正相關(guān)。導(dǎo)致這一結(jié)果可能原因是入組患者均來自精神科重癥病房，為封閉式管理，患者可觸及到的物品有限，在精神癥狀支配下患者出現(xiàn)的言語攻擊、體力攻擊可能更易更容易被醫(yī)務(wù)人員觀察到、引起重視，言語攻擊和體力攻擊評分越高，患者給藥次數(shù)就越多，需要給藥的日劑量越大。

治療精神障礙激越患者的選擇較多，包括典型抗精神病藥物、非典型抗精神病藥物和苯二氮?類藥物等[1]。因?yàn)榧?nèi)注射二代抗精神病藥價格較高和藥品短缺的問題，限制了抗精神病藥物的使用[6]。在典型的抗精神病藥物中，氟哌啶醇是快速鎮(zhèn)靜治療的首選藥物。氟哌啶醇具有長且不可預(yù)測的半衰期（12 ～48 h），并且在最后一次給藥后至少24 h內(nèi)仍存在明顯效果，因此典型劑量為5 ～10 mg 肌內(nèi)注射，根據(jù)需要給藥（每天最多60 mg），直到達(dá)到鎮(zhèn)靜。但使用氟哌啶醇有導(dǎo)致QTc 延長風(fēng)險，此外患者可能會抱怨主觀的煩躁不安或靜坐不能，并且隨著治療劑量的增加，錐體外系副作用的發(fā)生率也增加。

目前國際上推薦靜脈使用的苯二氮?類藥物主要為勞拉西泮和咪達(dá)唑侖，因咪達(dá)唑侖易導(dǎo)致呼吸抑制，常局限于綜合ICU 使用，而我國目前尚無勞拉西泮注射液[7-8]。以往較常使用的一種強(qiáng)效苯二氮?類藥物是氯硝西泮，但因其靜脈給藥有發(fā)生血栓性靜脈炎風(fēng)險，限制了它的使用[9]。地西泮是苯二氮?類受體激動藥，苯二氮?受體為功能性超分子的功能單位，又稱為苯二氮?-γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體親氯離子復(fù)合物的組成部分。GABA 受體激活導(dǎo)致氯通道開放，使氯離子通過神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)流，細(xì)胞膜超極化，抑制神經(jīng)元的放電，神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低。地西泮通過刺激上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)內(nèi)的GABA 受體，提高GABA 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，從而起到鎮(zhèn)靜作用[10]。

地西泮其半衰期為1 ～2 d，代謝產(chǎn)物去甲基地西泮等半衰期長達(dá)2 ～5 d，肌內(nèi)注射將使藥物吸收不均且慢，易導(dǎo)致藥物蓄積、注射部位肌肉硬結(jié)或攣縮，而靜脈推注使藥物迅速起效，但其劑量難以控制，可導(dǎo)致呼吸抑制，若非緊急情況，不推薦肌注或靜脈推注給藥[10]。研究表明老年人長期使用地西泮治療易導(dǎo)致地西泮及其活性代謝物的緩慢積累和延遲消除，當(dāng)用于老年患者的治療時需警惕[11]。地西泮為脂溶性藥物，靜脈注射能通過血腦屏障迅速進(jìn)入腦內(nèi)，但在20 min 后血液及腦中地西泮濃度又會急劇下降，為維持有效的治療水平，15 ～20 min 后需重復(fù)給藥[12]。通過鎮(zhèn)靜中斷治療，可根據(jù)患者鎮(zhèn)靜情況決定地西泮靜脈滴注的速度，既達(dá)到鎮(zhèn)靜效果，又避免過度鎮(zhèn)靜。地西泮作為非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，鎮(zhèn)靜的同時可能會呼吸抑制，但其腦干中結(jié)合位點(diǎn)的密度低（腦干是呼吸中樞所在），單純使用地西泮時呼吸系抑制并不常見，如與乙醇、阿片類藥物或其他藥物共同使用時，需注意發(fā)生呼吸抑制可能[13-14]。因此大劑量使用此類藥物時，需將苯二氮類拮抗劑-氟馬西尼注射液于唾手可得之處，以便發(fā)生呼吸抑制時可用，但不建議將其作為苯二氮類藥物的常規(guī)逆轉(zhuǎn)劑[15]。為避免過度鎮(zhèn)靜，在使用RASS 評分同時，患者鎮(zhèn)靜程度能完成以下遵囑動作中的3 項(xiàng)及以上為宜：遵囑睜眼，眼神追蹤，遵囑握拳，遵囑吐舌[15]。

專家推薦非藥物方法作為激越患者的一線干預(yù)，二線治療推薦抗精神病藥物[1]。非典型抗精神病藥物與氟哌啶醇和其他典型藥物不同，因?yàn)樗鼈儗?-HT2 受體的親和力較高，對D2 受體的親和力相對較低。因此，它們可能在精神病狀態(tài)下發(fā)揮治療作用，錐體外系副作用的風(fēng)險相對較低。如無非典型精神病藥物可用，可嘗試氟哌啶醇單獨(dú)使用或與抗組胺藥-抗膽堿能藥物聯(lián)合使用[1]。

鎮(zhèn)靜中斷治療是近年來綜合ICU 較常使用一種治療，因其設(shè)備完善、護(hù)理到位，且使用的多是半衰期較短的麻醉藥物，相對較為安全。在精神科臨床實(shí)踐中，雖然該治療在精神疾病激越患者中治療效果尚可，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，可為后續(xù)抗精神病藥物起效提供了充足的反應(yīng)時間。因本研究樣本的局限性，下一步還需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究治療的有效性、安全性及可行性，在目前臨床實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際病情謹(jǐn)慎使用。

目前證據(jù)表明以地西泮注射液為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜中斷治療在精神障礙激越患者中使用是安全可行的。