藥物的“保鏢”

李奕　王軍

航空母艦是戰斗力很強的戰艦，也是一個國家綜合實力的體現，但其自身防護力并不很強，所以要配備其他艦艇作為“保鏢”。保護一只航空母艦，水下要有潛艇，水上要有防空型導彈巡洋艦、反潛型導彈驅護艦等，以防止天上和海底的攻擊。

與之相似，藥物也有類似情況。如青霉素殺滅病菌，力量超強。但是這些被青霉素殺滅的細菌并沒有坐以待斃，而是進化出了對抗青霉素的化學武器（β-內酰胺酶）而成為耐藥菌。欲要青霉素正常發揮殺菌作用，就要給青霉素配備能拮抗B -內酰胺酶的“保鏢”。

原來，細菌為了保護自身，保持正常形態，維持滲透壓，外圍需要有一層細胞壁。細胞壁是由兩股改變氨基糖的線性多糖鏈，通過肽鏈交互聯結而成。在這交互聯結過程中，轉肽酶的作用不可缺少。好比是一座城市為了保護自己而要建造城墻，線性多糖鏈好比是城磚，肽鏈好比是黏合城磚的灰漿，而轉肽酶好比是和灰漿的水。只有三者齊備，城墻才能建成。青霉素（包括頭孢類、阿莫西林等，同屬于β-內酰胺類抗生素）殺菌的作用靶點在轉肽酶。是以其自身的β-內酰胺環和轉肽酶結合，使轉肽酶失活，妨礙肽鏈進行交互聯結，阻止細胞壁的形成。細菌不能形成細胞壁，不能維持滲透壓，就會發生裂解而死亡。

耐藥菌分泌的β-內酰胺酶，可以使β-內酰胺環裂解而遭破壞，失去抗菌活性——這就是此類細菌耐藥的主要原因。

既然細菌的武器進化了，藥物也要相應跟著升級，要給β-內酰胺環配備“保鏢”。這些保鏢必須夠抑制、阻斷β-內酰胺酶的活性，使β-內酰胺酶失活。破壞了β-內酰胺酶的活性，也就保護了β-內酰胺環的殺菌活性。

目前開發出來的β-內酰胺酶抑制劑有他唑巴坦、克拉維酸、舒巴坦等。已經成為口服藥品制劑的，有阿莫西林／克拉維酸鉀分散片，這是由阿莫西林與克拉維酸鉀以7：1配比組成的復方制劑。其他還有針劑哌拉西林鈉／他唑巴坦鈉（每瓶含哌拉西林2.0克，他唑巴坦0.25克）、頭孢哌酮／舒巴坦等。由于保護得力，增效明顯，這類抗生素得以重振雄風。如頭孢哌酮與舒巴坦合用的藥效，比單獨應用頭孢哌酮要高出4倍。

不僅是抗生素，抗病毒的藥品也需要“保鏢”。如美國輝瑞生產的抗新冠病毒藥瑪特韋片／利托那韋片。由新型抗病毒藥物“奈瑪特韋片”和“利托那韋片”包裝組成。奈瑪特韋雖然可以阻止新冠病毒復制，但易因代謝而損耗；而利托那韋可以減少奈瑪特韋的代謝損耗，從而升高奈瑪特韋的血藥濃度，當了奈瑪特韋的“保鏢”。

在減少藥物損耗，提高藥效方面，最典型的是左旋多巴。左旋多巴是治療帕金森病的重要藥物。帕金森病的主要病理機制是腦中缺少多巴胺，左旋多巴可以到腦內轉化為多巴胺，發揮治療作用。然而令人沮喪的是，患者吃進的左旋多巴還沒有到達腦內，一路上就被多巴脫羧酶損耗掉絕大部分，真正進入腦內發揮治療作用的僅有百分之一，浪費之巨不可謂不驚人。所以要為左旋多巴搭配個保駕護航的“保鏢”，打擊多巴脫羧酶的工作積極性，抑制過快的催化效率。為此，藥理學家們“聘請”了多巴脫羧酶抑制劑“芐絲肼”來當左旋多巴的“保鏢”，通過芐絲肼對多巴脫羧酶的抑制，可以減少損耗，使更多的左旋多巴進入腦中，以補充多巴胺。目前常用的美多巴，就是兩藥按4：1的比例配制而成的復方制劑。由于增加了芐絲肼而能夠增效減副，美多巴成為目前治療帕金森病的最基本、最有效的藥物。

假如說青霉素、奈瑪特韋片、左旋多巴等是治病的主角，芐絲肼、舒巴坦、利托那韋片等就是配角。但就治療效果來說，這些配角是必不可少的。猶如演戲只有主角、配角兩者配合默契，才能使演出精彩；藥物治療如果單獨應用療效不佳時，也必須選對“保鏢”，科學配伍，提高療效。