疫苗研制環節中生物安全問題的考量

梅妮 周壇樹 吳浩

摘 要 目的：按照疫苗研制環節生物安全管理要求，梳理疫苗研制環節生物安全管理的問題，并提出對策，加強疫苗研制環節生物安全風險管控。方法：通過查閱文獻與公開信息，以及調研，梳理了疫苗研制中生物安全的現狀。結果與結論：為加快疫苗的研制進程，建議我國各職能管理部門應加強協作，加大對相關政策的宣貫，進一步細化完善有關疫苗研發的生物安全的法律法規以及指導原則。

關鍵詞 疫苗研制 生物安全 管理 風險

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2023）09-0063-04

引用本文 梅妮， 周壇樹， 吳浩. 疫苗研制環節中生物安全問題的考量[J]. 上海醫藥， 2023， 44（9）： 63-66.

基金項目：上海市市場監督管理局政策研究類課題（2022-72）

Consideration of biosafety in vaccine research and development

MEI Ni， ZHOU Tanshu， WU Hao

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Objective： To sort out the problems of biosafety management in vaccine research and development according to the requirements of its biosafety management， and put forward countermeasures to prevent and control its biosafety risks. Methods： The current situation of biosafety in the development of vaccine was combed through the review of literature and public information， and investigation. Results & Conclusion： In order to speed up the process of vaccine development， it is suggested that all functional administrative departments in China should strengthen cooperation， increase the publicity and implementation of relevant policies， and further refine and improve the biosafety laws， regulations and guiding principles related to vaccine research and development.

KEY WORDS vaccine research and development； biosafety； management； risk

新冠肺炎疫情的爆發，更加凸顯了生物安全在國家安全中的重要地位[1]。安全、有效的疫苗是防控傳染病的重要武器。利用病原微生物進行疫苗生產，具有一定的生物安全風險，需要在確保疫苗質量的同時，確保疫苗的生物安全。生物安全是國家安全的重要組成部分，加強生物安全體系能力建設具有重大的現實意義和深遠的歷史意義。《中華人民共和國生物安全法》[2]已于2021年4月15日起施行，該法對重大新發突發傳染病，以及生物技術研究、開發與應用等生物安全風險作出針對性規定。隨著我國多款項新冠疫苗的研發和上市，國家對疫苗的生物安全要求也不斷提高，加速的疫苗研制進程以及廣泛的接種覆蓋，對包括企業在內的各方提出了更多的挑戰。本文通過分析疫苗研制環節的特點，研判生物安全風險，對疫苗研發過程中生物安全的管理提出了建議。

1 疫苗研制中生物安全管理總體要求

疫苗研制是疫苗全生命周期的起始段，一般需要經過病毒或細菌的挑選、培養和接種，動物測試和人體測試等一系列環節，這些環節都會引起生物安全問題。《中華人民共和國生物安全法》第三十五條規定了從事生物技術研究、開發與應用活動的單位應當對本單位生物技術研究、開發與應用的安全負責，采取生物安全風險防控措施，制定生物安全培訓、跟蹤檢查、定期報告等工作制度，強化過程管理。《中華人民共和國疫苗管理法》[3]第十一條明確規定了疫苗研制、檢驗等過程中應當建立健全生物安全管理制度，嚴格控制生物安全風險，加強菌毒株等病原微生物的生物安全管理，保護操作人員和公眾的健康，保證菌毒株等病原微生物用途合法、正當。疫苗研制、生產、檢驗等使用的菌毒株和細胞株，應當明確歷史、生物學特征、代次，建立詳細檔案，保證來源合法、清晰、可追溯；來源不明的，不得使用。《病原微生物實驗室生物安全環境管理辦法》[4]第三條規定了國家根據實驗室對病原微生物的生物安全防護水平，并依照實驗室生物安全國家標準的規定，將實驗室分為一級、二級、三級和四級。一級、二級實驗室不得從事高致病性病原微生物實驗活動。

目前，疫苗的研發主要包括病毒滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、核酸類疫苗（質粒DNA、mRNA等）等，研發機構根據各類疫苗的作用機制、遞呈方式和誘導免疫應答的類型等核心要點，開展相關研究工作。鑒于疫苗的生物學特性，為了嚴格控制生物安全風險，疫苗的研制如涉及到野毒株的使用，必須符合生物安全管理的相關要求，嚴格執行國家的有關規定。隨著生物醫學新技術的迅猛發展，生物安全問題的關注將隨著研究的不斷深入，以及相關研究數據的積累，需要不斷進行完善和適時更新。

2 疫苗研制環節中存在的生物安全管理存在的問題

疫苗研制單位受到藥監部門、衛生部門、科委等不同管理機構的監督和檢查，但由于各管理機構之間信息溝通不暢，工作配合度不高，缺乏綜合性的管理部門[5]，因此生物安全管理比較復雜，也存在不少問題：

1）缺乏健全的生物安全管理體系。有些疫苗的研制單位體量較小，缺少完備的生物安全管理體系，僅僅建立實驗室的安全制度，這個制度較多的強調的是對實驗人員的保護，忽視實驗過程中對環境的保護、對社會的責任等其他方面。建立健全的生物安全管理體系是保障生物安全的基礎。

2）缺乏全面的有關生物安全的法律法規了解。研制單位大多知道直接相關的《病原微生物實驗室生物安全管理條例》以及涉及的相關法律法規，但是缺乏系統的生物安全法條框架，難免會進入一些盲區，制定單位的生物安全手冊須將法律法規和國家標準的管理要求和要素結合單位的工作實際，轉化為單位的管理條款和手段。

3）缺乏足夠的生物安全風險管理和意識。有些研制單位認為制定了有關生物安全的管理制度，就認為沒有生物安全問題了，但首先這些制度是否完善是個問題，還有制度要管的人是否充分了解制度、出現意外情況后的應急處置是否能夠進入狀態等等。由于缺乏必要的防護設施和嚴格的消毒措施，有可能造成了病原微生物的擴散，存在引發生物安全風險的隱患[6]。

4）缺乏可靠的安全人員和有效的安全培訓。有些單位的生物安全員同時負責單位的消防、環保、生產等安全，對口的那個安全監管部門抓的緊，就投入的精力多，并且一個人需要了解的內容多，特別是生物安全的專業性較強，這樣的安全人員需要具備全面較高的素質，安全員要接受多方面的外部培訓，了解新的法規和要求，也需要做好內部培訓，讓有效的培訓滲透到研發人員的日常生活中，從而避免生物安全事件的發生。

5）其他。例如生物安全監管多部門協調不足。疫苗研發階段生物安全問題的需要多部門，例如國家衛生健康委、科技部、工業和信息化部、國家藥監局的協同合作。疫苗的質量屬于藥品監督管理部門的職責范圍，涉及生物安全實驗室由衛生健康部門監管，申報產品注冊后藥監部門也需關注使用菌毒株等病原微生物來源是否合法、正當，以及菌毒株等使用的環境是否符合法規。多部門協調性不足的問題包括：①責任不明確，不同部門對于生物安全問題的責任劃分不清，可能存在相互推諉和漏洞；②協調機制不暢通，缺乏有效的協調機制，導致部門之間信息交流不暢，難以共同應對生物安全問題；③執法監管不一致，不同部門的執法標準和監管要求不一致，可能導致生物安全問題的監管漏洞和執法不力；④數據共享不足，部門之間信息共享不足，可能導致信息不完整或者重復采集，浪費社會資源。

3 疫苗研制環節中生物安全管理的建議

3.1 健全生物安全管理制度，嚴格控制疫苗研制過程中的生物安全管理

疫苗制品的病毒安全性控制要從菌（毒）種的購入、廠房的設計、研發實驗室的管理、研發過程的控制、檢驗過程的控制和菌毒的轉運、產品的轉運等多方面進行控制，并根據風險評估實施管理。對起始原材料、原材料和輔料的病毒污染來源控制，主要包括病毒污染的檢測和篩查。采用非重組技術研發的滅活疫苗，其研制工藝中針對目標病毒的滅活處理和驗證應按具體品種的相關要求執行，采用重組技術研發的疫苗還應符合重組治療性生物制品的相關要求。特別要注重的環節包括：新發傳染病病原體最初的分離，包括標本采集、運輸、實驗操作，菌毒種庫的建立等；疫苗動物試驗評價，包括效力評價、安全性評價等，以及由此建立的效力評價檢定方法的應用，特別是活病原體的使用。疫苗中試研究，建議參照疫苗生產過程中的生物安全管理嚴格管理。按照相關法規不斷完善實驗室生物安全管理制度和操作規程。

3.2 加強疫苗研制環節影響生物安全因素的驗證和評估

疫苗研發實驗室以及質量控制實驗室都要根據所用微生物風險等級的不同設計不同的驗證，來確保所用的設施、設備、公用系統、生產工藝系統、檢驗系統等能達到防護和安保要求，涉及多個系統的驗證，包括并不限于空調過濾系統的驗證、壓力報警系統的驗證、滅菌保證水平的驗證、病毒去除能力的驗證、滅活能力的驗證、生物安保能力的驗證等。驗證的實施要經過合理的風險評估，符合法規要求，方案設計合理以及評估切合實際。病毒去除驗證要充分考慮研發階段和上市階段模式病毒的選擇和去除步驟的選定依據。同時還應明確影響病毒清除效果的關鍵工藝參數及控制范圍，并在此基礎上建立充分的產品研發制備工藝過程的控制策略。

3.3 加強人員培訓，強化生物安全意識

由于疫苗研發單位的規模、人員和管理體系參差不齊，建議單位落實人員培訓制度，更新相關法規要求，提升實驗人員和安全員的生物安全意識，安全員要加強監督檢查，防范生物安全風險。

3.4 加強監管部門之間的協調，共同保障疫苗生物安全

由于疫苗生物安全涉及多個部門監管，建議加強各部門之間的協調，信息共享，提高協同監管的能力。多個部門管理應就如何共享信息，實施有效監管進行高層次的對話和磋商，以期更好地對疫苗研制過程的生物安全問題形成監管合力。例如，國家衛生健康委聯合相關部門專門制定了新冠疫苗生產車間的生物安全相關的建設和管理要求[7]，新冠滅活疫苗三級生物安全車間多部門聯合檢查就是這種工作模式很好的探索。

4 結語

防范疫苗研制階段生物安全風險首先要落實研制單位的主體責任。研制單位要根據法規要求建立和完善管理制度和風險控制措施。并定期加強監督檢查和自查，強化人員培訓，加強生物安全相關設施設備的管理，確保研制過程合法合規。

要加強對從事疫苗研發活動的病原微生物實驗室備案的宣貫。按照國務院《病原微生物實驗室生物安全管理條例》的規定，新建、改建或者擴建一級、二級有關病原微生物實驗室，應當在設區的市級衛生行政部門進行備案。備案單位如果涉及新的病原微生物，或者開展新的檢測方法應當重新進行備案；如果實驗室地址、試驗活動范圍等備案事項發生變更的，也要進行備案變更。

有關疫苗研發的生物安全管理的法規和指導原則還有待進一步細化完善。《中華人民共和國疫苗管理法》第二十二條規定：從事疫苗生產活動，除符合《中華人民共和國藥品管理法》規定的從事藥品生產活動的條件外，還應當具有保證生物安全的制度和設施、設備。《藥品生產質量管理規范》[8]中的附錄3“生物制品”，第五條明確要建立完善的生物安全的制度管理體系。在疫苗研發階段，研發機構的生物安全的管理可以參照《疫苗生產車間生物安全通用要求》規定的疫苗生產車間生物安全要求進行安全評估，風險評估報告應得到企業生物安全委員會的批準。對未列入國家相關主管部門發布“名錄”的病原微生物的風險評估報告，適用時，應得到相關主管部門的批準。為了確保和推進疫苗的安全研制，各相關職能部門還應當關注疫苗研制實驗室是否滿足一般生物制品研發場地建設的標準，更應當重視其是否符合國家生物安全防控和治理的相關法律法規要求。

參考文獻

[1] 于文軒， 宋麗容. 論生物安全法的風險防控機制[J]. 吉首大學學報（社會科學版）， 2021， 42（1）： 19-24.

[2] 《中華人民共和國生物安全法》[EB/OL]. （2020-10-17）[2023-01-05]. http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/202010/85c 189382f6641f8aac2fa1994809df7.shtml.

[3] 《中華人民共和國疫苗管理法》[EB/OL]. （2019-09-26）[2023-01-05]. http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/201907/114 47c85e05840b9b12c62b5b645fe9d.shtml.

[4] 《病原微生物實驗室生物安全環境管理辦法》[EB/OL].（2006-03-23）[2023-01-05]. http：//www.gov.cn/govtest/ content_270851.htm.

[5] 訾春艷， 胡銀環， 程思雨， 等. 國外疫苗安全監管措施比較及對我國的啟示[J]. 中國公共衛生， 2020， 36（5）： 840-844.

[6] 寧宜寶， 韓劍鋒. 我國獸用生物制品研制、生產、流通領域中的生物安全問題和應該采取的措施[J]. 中國動物保健， 2005（4）： 22-23.

[7] 劉芬， 李雪， 李香玉. 我國新冠疫苗研制生產的監管特點分析[J]. 中國藥事， 2022， 36（1）： 25-31.

[8] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局關于發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》生物制品附錄修訂稿的公告（2020年第58號）[EB/OL]. （2020-04- 26）[2022-02-20]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ xzhgfxwj/20200426172601351.html.