真菌性尿路感染病原與耐藥分析

潘青秀

【摘要】近年來，隨著抗生素、免疫抑制劑的廣泛應用，放射醫學的發展以及各種插管導管技術的臨床使用，真菌性尿路感染的發病率呈上升趨勢。隨著科學技術的不斷進步與發展，特別是質譜技術與NGS，血清學實驗、分子診斷等技術的應用，越來越多的少見真菌被發現。而長期大量抗真菌藥物的使用暴露，使得超級真菌也被不斷報道。故真菌性尿路感染病原診斷、臨床分布、耐藥機制等對于真菌尿路感染的治療尤為重要。

【關鍵詞】尿路感染；真菌；病原譜；耐藥機制

Pathogen and drug resistance analysis of mycotic urinary tract infection

PAN Qingxiu

Beihai Peoples Hospital， Beihai， Guangxi 536000， China

【Abstract】In recent years， with the widespread use of antibiotics， immunosuppressants， the development of radiation medicine and the clinical use of various intubation catheter techniques， the incidence of fungal urinary tract infection is on the rise.With the continuous progress and development of science and technology， especially the application of mass spectrometry， NGS， serological experiments， molecular diagnosis and other technologies， more and more rare fungi have been discovered. And the long-term exposure of a large number of antifungal drugs， so that super fungi have been reported.Therefore，pathogen diagnosis，clinical distribution and drug resistance mechanism of fungal urinary tract infection are particularly important for the treatment of fungal urinary tract infection.

【Key Words】Urinary tract infection； Fungi； Pathogen spectrum； Drug resistance mechanism

尿路感染主要是指輸尿管、腎臟、膀胱以及尿道等部位發生了感染。泌尿系感染在臨床上屬于比較常見的一種感染性疾病，其發病率和死亡率都很高。在美國，由于泌尿系感染，每年有700多萬人到醫院門診就醫，100多萬人到醫院住院[1]，泌尿系感染引起的休克致死是由泌尿系感染致死的第三個原因。在國內，泌尿系感染已達20.8%～31.7%，對患者的生命安全造成了極大的影響。由于霉菌導致的腎臟、輸尿管、膀胱和尿道等多種生殖器官的炎癥都屬于霉菌性尿路感染的范疇。真菌性尿路感染屬于侵襲性真菌病的一種，近幾年來，隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑的廣泛使用，患病率及病死率呈持續上升趨勢，嚴重威脅患者健康[2]。隨著抗真菌藥物的廣泛使用，不斷有耐藥性真菌的報道出現，與細菌耐藥性比較，真菌的耐藥機制研究還是比較有限。

1 真菌尿路感染流行病學現狀

真菌性尿路感染的病原常見的有念珠菌、藻菌、曲霉菌、酵母菌組織胞漿菌以及隱球菌和毛霉菌等都是臨床中常見的白色念珠菌，經過研究后發現非白念珠菌的感染臨床發生率較高[3-5]。國外有相關報道[6]，侵襲性念珠菌感染在通過氟康唑治療后能夠降低其發生率，隨著我國對白假絲酵母菌的大量應用，世界范圍內白假絲酵母菌的發病率不斷降低，但其他非白假絲酵母菌的感染卻呈上升趨勢。

2 真菌尿路感染的危險因素與致病機制

從普通人類的腸道、口腔、肛門或陰道中可以找到白念珠菌，白念珠菌一般都是以腐生菌的形式存在于體內，只有在宿主的免疫系統受到損害時，它才會產生致病的感染，所以又稱“條件感染”。血液科患者、腫瘤患者、器官移植患者等，由于患者在接受了放射治療和化學治療后，機體的抵抗力會降低，從而更容易出現念珠菌病的出現。

國外的數據顯示，深部真菌感染，尿道插管是發生念珠菌血癥的僅次于靜脈插管的危險因 素[7]。一項念珠菌尿路感染相關危險因素分析的研究發現[8]，當患者血漿 1，3-β-D葡聚糖檢測陽性，患者長時間使用廣譜的抗生素，經研究后發現了中性粒細胞<0.5×109/L患者發生尿路感染的概率就越高，血漿1，3-β-D葡聚糖檢測陽性，長期使用廣譜抗生素是導致尿路念珠菌感染的高危因素。有可能是由于長期、大劑量的應用，引起了人體內微生物的紊亂，降低了人體的抵抗力，同時也容易受到假絲酵母菌的侵襲。重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南中提到[9]，ICU患者是侵襲性真菌感染（IFI）的高發人群，且IFI正成為導致ICU患者死亡的重要病因之一。已有的文獻表明，白色假絲酵母的生物被膜和菌絲體的形態與其致病力密切相關。菌絲特異性的轉錄調控蛋白UME6在白色念珠菌中的表達能夠使其由類似于酵母的狀態向類似于菌絲的狀態轉化，從而增強其在白色念珠菌中的生物被膜的生成及對其的入侵能力。

3 病原學診斷

真菌性尿路感染的臨床癥狀缺乏特異性，與普通細菌的尿路感染不易區分，患者常有尿頻、尿急、排尿困難，甚至血尿等膀胱炎癥狀，少數患者也可出現無癥狀菌尿。真菌性尿路感染的診斷主要依靠病原學診斷，方法包括真菌直接鏡檢（含熒光染色）、真菌培養及鑒定、血清學、分子生物學和組織病理檢測。尿液標本離心后直接涂片查見卵圓形芽孢或孢子、假菌絲或菌絲往往提示念珠菌，真菌直接鏡檢敏感性不高，而熒光染色具有較高特異性和敏感性，越來越廣泛應用于臨床。有研究表 明[10]，中段尿樣本前處理后直接通過基質輔助激光解離-飛行時間質譜儀可用于直接檢測尿液樣本中的細菌，與傳統的尿液培養鑒別法相比，鑒別的時間提前42h。在泌尿系感染的早期，中等程度的尿液樣本的細菌培養是最有效的。

4 臨床分布

真菌性尿路感染病原菌主要以念珠菌為主，其他常見的病原菌有隱球菌、毛孢子菌、曲霉菌等等。而念珠菌中以白色念珠菌常見，其次是熱帶念珠菌、光滑念珠菌[11]。而吳旭麗等的文獻報道，真菌性尿路感染以熱帶假絲酵母菌為主，占52.52%，其次為白色念珠菌與光滑念珠菌。在臨床中真菌性的尿路感染主要是受到了念珠菌的影響，各種念珠菌的構成存在地區差異和用藥差異，與地域和預防性應用氟康唑有關。近幾年，非白念珠菌的分離率越來越高，尤其是耐藥性熱帶念珠菌、光滑念珠菌。臨床科室分布中，ICU、神經內科、神經外科等長期留置導尿管的患者較多，尿液標本中分離的真菌占比例相對大；腫瘤科、血液內科、內分泌代謝科、泌尿外科等真菌性尿路感染的患者也較常見；年齡上，以老年患者（>60歲）較常見。

5 耐藥性分析

常見的抗真菌藥物有唑類、氟胞嘧啶、多烯類、棘白菌素類。棘白菌素經肝臟代謝，以無活性成分經膽汁和尿液排泄，有效成份在尿液中濃度極低，無法達到有效濃度而不被推薦。美國感染性疾病學會念珠菌病處置的臨床實踐指南對有癥狀的念珠菌性尿路感染的治療首選推薦藥物是氟康唑，替代藥物是兩性霉素B。《熱病-抗微生物治療感染指南》中對于有癥狀的念珠菌性尿路感染推薦用藥也是氟康唑。氟康唑屬于三唑類抗真菌藥物，通過抑制真菌細胞中細胞色素P450介導的去14α甾醇甲基化，抑制真菌細胞膜主要成分固醇類-麥角固醇合成，損傷真菌細胞膜，影響細胞內物質的攝取而起到殺菌效果。它能夠與真菌的甾類化合物（甾類化合物）相互作用，在其表面生成一個小孔洞，進而影響其滲透性，導致真菌體內物質（如氨基酸、核苷酸和電解質等）流出，進而導致真菌停止增殖和致死。自全國真菌監測網的數據統計，大部分（94%）白色念珠菌、熱帶念珠菌對氟康唑和伏立康唑敏感，12.2%的光滑念珠菌對氟康唑耐藥，17.8%光滑念珠菌對伏立康唑表現為非野生型。除白色念珠菌外，其他念珠菌特別是光滑念珠菌對唑類的敏感性降低。張鳳岐等的研究，白色念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌對氟康唑的耐藥率分別是20%、12%、5.5%；對兩性霉素B 的耐藥率均是16%左右。王興剛等的研究顯示念珠菌對氟康唑的綜合耐藥率為17.7%。靶位ERG11p基因的修飾導致對抗真菌類藥物的親和力下降是最直接的耐藥機制之一。念珠菌可以表達ERG11和參與麥角固醇生物合成的其他基因，提高靶位蛋白豐度會降低標準劑量的唑類藥物的效力。耐藥性真菌通過編碼多種藥物外排轉運蛋白，對唑類等抗真菌藥物敏感性有潛在影響，多種藥物外排轉運蛋白的過度表達是重要的耐藥機制。ERG3編碼固醇Δ5，6-去飽和酶，有助于固醇的生物合成從而促進唑類耐藥在新型隱球菌中，編碼ABC轉運蛋白的基因CnAFR1可導致其對氟康唑的耐藥。

6 小結

真菌性尿路感染主要發生長期住院的老年人群，其他高危因素還有糖尿病、免疫缺陷、長期使用廣譜抗生素、免疫抑制患者、特別是留置導尿管的住院患者。各地區真菌性尿路感染的病原分布存在差異，主要以念珠菌為主，其他病原菌有曲霉菌、隱球菌、毛孢子菌等。真菌性尿路感染臨床癥狀沒特異性，其診斷主要依靠病原學診斷，直接尿液涂片鏡檢檢出率底，血漿 1，3-β-D 葡聚糖等檢測結果、連續多次尿液培養陽性可提供診斷依據。無癥狀的真菌性尿路感染無需使用抗真菌藥物，有癥狀首選氟康唑和兩性霉素B。棘白菌素類在尿液濃度極低，不推薦使用。念珠菌耐藥機制主要有編碼藥物外排蛋白、靶酶基因突變導致親和力下降、替代靶酶基因過度表達或發生突變等。新型抗真菌藥物的相繼出現和應用，對真菌耐藥情況 亦有著極大的影響。其中由非白念珠菌引起的念珠菌尿路感染發病率有上升趨勢。充分了解真菌性尿路感染的流行病學、致病機制、耐藥分析和準確的病原學診斷可以給臨床提供特異性的治療方案。

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