益腎升白貼聯合穴位注射治療放化療所致骨髓抑制的療效觀察

王金惠，鄭維波，羅建芬，奚 江，于馨然，劉紅英

（1. 文山州人民醫院，云南 文山66300；2. 文山州中醫醫院，云南 文山 663000；3. 云南中醫藥大學，云南 昆明 650500）

惡性腫瘤發病率逐年升高，嚴重威脅著人民身體健康，并且已經成為我國居民的第1 位死亡原因[1]。放化療是惡性腫瘤的主要治療方法，骨髓抑制是放化療常見的毒副反應。化學藥物是細胞毒性藥物，其進入血液后，隨血流到全身各個器官、組織及細胞內，攻擊癌細胞而發揮抗腫瘤作用[2]。化療藥物不但能殺滅癌細胞，對正常細胞也有毒性，特別是對那些新陳代謝旺盛的細胞，如骨髓細胞。骨髓抑制是腫瘤患者進行化療時最常見的不良反應，發生率約34.8%[3]。骨髓是主要的造血器官，骨髓造血組織和細胞對放射線高度敏感，因而在放療的過程中，特別容易被放射線損傷，骨髓造血功能因此受損并導致骨髓抑制的發生。骨髓抑制發生后，患者多表現為乏力頭暈、肢體酸軟、骨關節疼痛、食欲下降、無精打采、低熱等反應，處理不及時可能導致嚴重的感染甚至死亡。嚴重的骨髓抑制使得患者不得已支付額外治療成本，推遲相關腫瘤治療，貽誤控制腫瘤的時機，影響療效，所以針對放化療所致骨髓抑制的研究具有重要意義。

本研究對文山州人民醫院腫瘤科2019 年5 月至2022 年6 月放化療后出現Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制的101例病人給予3 組不同治療，發現3 組治療對骨髓抑制的長程影響有統計學差異，報告如下：

1 資料和方法

1.1 納入病例標準 （1）符合中西醫診斷標準，經病理學檢查明確診斷為惡性腫瘤的住院患者。（2）具備放化療適應癥，可根據個體的情況采用不同的聯合化療、聯合放化療方案，放化療后出現Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制的患者。（3）KS 評分≥60 分，預計生存期在3 個月以上的患者。

1.2 排除標準 （1）放化療后出現Ⅲ°、Ⅳ°骨髓抑制或出現高熱等感染癥狀的患者。（2）有嚴重心腦血管、肝、腎、造血系統等疾病者及精神病患者。（3）營養狀態差，呈惡病質者；或生存時間估計＜3 個月、KS 評分＜60 分者。（4）對本課題藥物曾有過敏史的患者。（5）正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.3 病例剔除、脫落及終止臨床試驗標準 （1）納入后發現不符合納入標準，或不能配合試驗方案的病例，需予剔除。（2）納入病例出現嚴重副作用或在臨床試驗過程中出現嚴重的感染及其它并發癥，不宜繼續接受試驗或自行退出，未完成整個療程而影響療效判斷的病例，均應認為脫落。（3）病情急劇惡化、必須采取緊急措施者應終止試驗。

1.4 一般臨床資料 根據WHO 抗癌藥物毒性反應分度標準，所選病例均為文山州人民醫院腫瘤科2019 年5 月至2022 年6 月住院的101 例放化療后出現Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制的惡性腫瘤患者，其中化療患者為末次化療后三周，放療患者為放療期間任何時間復查血象異常患者。男性29 例，女性72 例；年齡15～79 歲；其中化療患者91 例，放療患者10 例。腫瘤分類：宮頸癌23 例、直腸癌21 例、卵巢癌11 例、乳腺癌9 例、上頜鱗癌5 例、子宮內膜癌6 例、鼻咽癌5例、肺癌4 例、腮腺癌2 例、食管癌2 例、卵黃囊瘤2例、輸卵管癌2 例、惡性滋養細胞腫瘤1 例、頸椎骨肉瘤1 例、舌癌1 例、膽管癌1 例、結腸癌1 例、NK/T細胞淋巴瘤1 例、霍奇金淋巴結1 例、頰部鱗癌1例、胃癌1 例。所收集病例均有病理學診斷確診；所有患者行為癥狀karnofsky 評分≥70 分。

2 方法

2.1 治療方法 將101 例患者隨機分成治療組、對照組1 組和對照組2 組。治療組（35 例）：采用益腎升白貼貼敷在足三里、三陰交穴位，放療期間或化療后血液常規回報出現骨髓抑制即開始使用，聯合地塞米松注射液5 mg 穴位注射足三里，1 次/d，連續治療3 d 后，復查血液常規進行療效評價。對照組1 組（35 例）：放療期間或化療后血液常規回報出現骨髓抑制即開始使用地塞米松注射液5 mg 穴位注射足三里，1 次/d，連續治療3 d 后，復查血液常規進行療效評價。對照組2 組（31 例）：放療期間或化療后血液常規回報出現骨髓抑制即開始使用重組人粒細胞集落刺激因150 μg 常規行上臂三角肌下緣皮下注射，1次/d，連續治療3 d 后，復查血液常規進行療效評價。

2.2 方劑組成 益腎升白貼方劑組成為：淫羊藿、吳茱萸、丁香、三七粉。淫羊藿別名仙靈脾，性溫，味辛甘，歸肝、腎經，具有補腎陽、強筋骨之功效；吳茱萸性熱，味辛苦，歸肝、脾、胃、腎經，具有散寒止痛、助陽之功效；丁香性溫，味辛，歸脾、胃、腎經，具有溫中補腎助陽之功效；三七又名田七，為文山本地特色中藥，性溫，味甘微苦，入肝、胃、大腸經，善活血而止痛、補虛而強體。四藥聯用，兼顧了化療所致骨髓抑制的“脾腎虧虛，氣血兩虧”及“正氣內虛，毒瘀并存”兩大病因病機，最終經絡、穴位、藥物三者結合起來對人體產生強烈刺激，通過健脾胃、生氣血、益腎精、補骨髓，從而達到防治骨髓抑制的目的。方中藥物研末，又以茶樹油調和諸藥混勻為敷料。茶樹油性溫潤滑油膩、無刺激性，于皮膚能形成封閉性油膜，既降低藥物對于皮膚的刺激，又能維持較長的藥效作用時間。

2.3 制劑制備與使用 將淫羊藿、吳茱萸、丁香、三七粉以2 ∶1 ∶1 ∶2 的比例研末過篩，加適量茶樹油自制成益腎升白貼，該貼劑規格：5 cm×5 cm（內1.5 cm），每貼藥量為3 g，采用患者手指比量法取穴，三陰交在小腿內側，足內踝尖上3 寸，脛骨內側緣后方，足三里穴在犢鼻（外膝眼）下3 寸，以安爾碘或碘酒、75%酒精消毒穴區局部皮膚，將益腎升白貼貼敷在足三里、三陰交穴位，益腎升白貼于穴位注射后約6 h使用，聯合穴位注射使用3 d，每天每穴1 貼，穴位敷貼時間12 h。

2.4 療效判定標準 參照WHO（1979）抗癌藥物急性和亞急性毒副反應表現和骨髓抑制分度標準進行判定，記錄治療前、治療后的白細胞、血紅蛋白、血小板及中性粒細胞計數值，根據3 組病例數據分析比較來評價升白效果。放化療骨髓抑制經治療后，升至0°骨髓抑制的判定為顯效（效果明顯）；Ⅱ°升至Ⅰ°判定為有效；無改變或降至Ⅲ°、Ⅳ°判定為無效。總有效率=顯效率+有效率。

2.5 統計學處理 統計分析使用SPSS 24.0 軟件包。計量資料用（±s）表示，組內比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗。計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用Wilcoxon 秩和檢驗分析。

3 結果

3.1 基線資料比較 3 組患者基線資料中性別、年齡、病程、放化療例數及骨髓抑制分級組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。見表1。3 組患者治療前骨髓功能：3 組患者治療前白細胞、粒細胞、血紅蛋白、血小板水平差異均無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。見表2。

表1 3 組基線資料比較

表2 3 組患者治療前骨髓功能比較

3.2 療效 3 組患者骨髓功能恢復時間及總有效率無統計學差異（P＞0.05）。見表3、表4。3 組患者經治療后再程放化療骨髓功能分級比較：治療組與對照組2 組、對照組1 組與對照組2 組均有統計學意義（P＜0.05）；治療組與對照組1 組無統計學差異（P＞0.05）；治療組及對照組1 組再程放化療后骨髓功能穩定性明顯優于對照組2 組，尤以治療組骨髓功能穩定性最高。見表5。

表3 3 組患者治療前后及再程放化療后骨髓功能水平

表4 3 組患者經治療臨床療效

表5 3 組患者經治療后再程放化療，骨髓功能分級比較

3.3 不良反應 參照WHO 化療不良反應分級標準：3 組病人均無特殊不良反應。

4 討論

目前臨床針對放化療后骨髓抑制主要應用重組人粒細胞集落刺激因子注射液（CSF）治療，但此類藥物價格高，且有一定的不良反應，短期內白細胞有顯著提升，但停藥2～3 d 后白細胞迅速下降，遠期療效差[4]，并且近年研究顯示CSF 具有刺激腫瘤生長風險[5-7]。近年來，中醫工作者在防治放化療致骨髓抑制方面作了大量的研究工作，中醫藥在治療放化療后骨髓抑制的理論、臨床以及基礎研究中都取得了一定進展。中醫古籍中沒有骨髓抑制相關的記載，現據患者化療后的臨床表現，多認為其屬于中醫“血虛”“虛勞”等范疇[8]。化療藥物毒性劇烈，攻伐之力迅猛，一經入血隨即耗血傷氣，損傷后天脾胃運化功能，久之氣血日漸虧虛，生化無源。四君子湯、六君子湯及八珍湯等經典方劑，從補氣養血、調整脾胃運化功能、補充后天氣血生化之源著手，在放化療后骨髓抑制的臨床治療中發揮著舉足輕重的作用。現代實驗研究亦表明益氣養血法可以通過改善骨髓造血微環境，促進造血生長因子的合成和分泌，進而促進骨髓造血細胞的增殖，減輕放化療所致的白細胞降低[9-11]。近年的研究顯示針灸、艾灸、穴位注射等同樣具有良好的刺激骨髓功能恢復的作用，趙方超等[12]觀察經皮電刺激穴位對非小細胞肺癌患者化療后骨髓抑制的效果觀察，選取取大椎、膈俞、合谷、足三里、三陰交治療，結果顯示電刺激穴位能有效緩解化療后骨髓抑制。李思雨等[13]通過觀察溫腎升白方結合艾灸對化療后骨髓抑制的乳腺癌患者的影響，發現溫腎升白方結合艾灸可有效防治乳腺癌化療后骨髓抑制，能夠減少CSF 的臨床用量，其中蒽環類化療患者及已絕經患者獲益更為明顯。李穎等[14]觀察足三里穴位注射地塞米松治療惡性腫瘤患者放療、化療后白細胞減少癥，18 例全部有效，提示腧穴、經絡和藥物的作用相互協同而起效迅速，療效持久。本課題以中醫中藥理論基礎著手，尤其是中醫經絡學說，采用益腎升白貼貼于足三里、三陰交，通過經絡傳導使藥達病所，調整臟腑機能，補血生髓，配合地塞米松注射液穴位注射，應用于治療放化療所致骨髓抑制，其實質是一種融經絡、穴位、藥物為一體的有機結合的治療方法。地塞米松為糖皮質激素類藥物，具有提高機體對有害刺激的應激能力，刺激骨髓造血，可應用于血液系統疾病的再生障礙性貧血、白細胞及血小板減少等[15]。足三里穴是足陽明胃經的主要穴位之一，是氣血生化之源；三陰交為肝脾腎三經交會穴，具有調脾胃、益肝腎、補血生髓之功效，與足三里合理配伍，先天之腎氣與后天之脾土相互資生，源源不絕，從而達到防治骨髓抑制的目的，故選取足三里、三陰交為益腎升白貼所貼穴位。益腎升白貼選用淫羊藿、吳茱萸、丁香、三七粉組方，四藥聯用，兼顧了化療所致骨髓抑制的“脾腎虧虛，氣血兩虧”及“正氣內虛，毒瘀并存”兩大病因病機，最終經絡、穴位、藥物三者結合起來對人體產生強烈刺激，通過健脾胃、生氣血、益腎精、補骨髓，從而達到防治骨髓抑制的目的。

通過3 組患者接受不同治療前后對照觀察發現：對惡性腫瘤放化療后骨髓抑制的病人，益腎升白貼聯合穴位注射地塞米松、單純穴位注射地塞米松及皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子的療效短期無統計學差異，但惡性腫瘤的放化療治療均為長程治療，單純穴位注射或重組人粒細胞集落刺激因子升白效果多呈現短期療效，尤其使用重組人粒細胞集落刺激因子后短期白細胞及粒細胞上升速度非常快，停藥及再次放化療后白細胞迅速下降，遠期療效差。而益腎升白貼聯合穴位注射地塞米松再程放化療期間，仍對骨髓功能有顯著保護作用，通過觀察再程放化療患者的骨髓功能變化，治療組及對照組1 組再程放化療后骨髓功能穩定性明顯優于對照組2 組，尤以治療組骨髓功能穩定性最高，治療組0°骨髓抑制占比高于對照組2 組49.6%，高于對照組1 組8.6%。對于再次接觸放化療患者，益腎升白貼聯合穴位注射地塞米松組骨髓功能較兩組對照組穩定性更高，源于益腎升白貼之益腎、健脾、生髓之功效，由此可見益腎升白貼聯合穴位注射地塞米松治療對骨髓功能恢復及促進有著顯著的長程影響，在放化療所致Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制上體現出其顯著優勢。益腎升白貼聯合穴位注射地塞米松治療具有安全、療效好、無明顯不良反應、費用低廉的優點，易被患者接受，值得臨床推廣。