腦出血早期血腫擴大的相關因素研究新進展

雷 彪 于蓬勃 屈 香 綜述 王曉峰 審校

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指原發性非外傷性腦實質內出血，是目前全球主要的公共衛生負擔之一[1]。本文從ICH 早期血腫擴大與預后的相關性、早期血腫擴大的影像學、實驗室及臨床的影響因素等闡述ICH早期血腫擴大相關因素的研究進展，為ICH診治提供新思路。

1 早期血腫擴大和ICH預后的相關性

ICH 病人早期血腫擴大發生率在38%～73%。早期血腫擴大定義為從首次CT掃描開始計算，24 h內血腫體積量增大＞33%或絕對增多＞12.5 ml[2，3]。血腫的擴大可能以級聯的方式發生，最初的出血導致周圍血管的繼發性破裂，從而導致持續的出血[2]。最新研究表明，ICH是一個動態事件，及早識別有血腫擴大風險的病人進行精準治療可以改善病人的預后[3]。因此，采取措施防止血腫進一步擴大是治療ICH的關鍵點。

2 早期血腫擴大的影像學特點

2.1 預測早期血腫擴大的新型影像學標記研究指出五種預測早期血腫擴大的新型CT 影像學標記分別為混合征象、黑洞征象、低密度征象、島狀征象和衛星征象（圖1）[4]。

圖1 腦出血早期血腫擴大的CT影像表現

2.1.1 混合征象 研究顯示，混合征象預測血腫生長的陰性預測值、陽性預測值分別為78%、61%，特異度為85%，敏感度為51%[5]。血腫混合征象的定義為[5]：①血腫內可見相對低密度區與附近高密度區相互混合；②低密度區與附近高密度區之間有清晰的邊界，易于肉眼辨識；③血腫所處的低密度區與高密度區之間CT 值至少相差18 HU；④高密度區未包裹相對低密度區。混合征象反映不同時間節點的血液濃度，血液的衰減程度取決于出血的時間進程，當血液凝結時血腫表現為高密度，而尚未凝結的血液相對低密度[5]。混合征象的出現是因為再次出血存在尚未凝固的血液，高低密度區域之間差值18 HU 有助于識別早期血腫擴大后產生的高危混合密度血腫，當處于不同時間節點的血液互相混合，產生了不同形狀的混合征象[4，5]。

2.1.2 黑洞征象 黑洞征象預測血腫生長的陰性預測值、陽性預測值分別為73.2%、73.3%，特異度為94.1%，敏感度為31.9%[6]。黑洞征象的定義為[6]：①血腫相對低密度區（黑洞）被高密度區所包裹；②黑洞與附近的腦組織無連通，呈棒狀、橢圓形或圓形；③相對密度較低的區域應有可以肉眼識別的邊界；④血腫所處的高、低密度區之間CT 值最少有28 HU。CT 平掃顯示黑洞征象預示存在血腫擴大的趨勢，有黑洞征象的病人比沒有的病人更可能出現血腫增大[6]。黑洞征象存在一定程度的異質性，足以預測ICH血腫的進一步增長。

2.1.3 低密度征象CT 低密度征象有助于闡明血腫擴大的機制，并可作為確定血腫擴大風險和治療分層的臨床算法的有效補充。CT 低密度征象預測血腫生長的陰性預測值、陽性預測值分別為89%、40%，特異度為77%，敏感度為62%[7]。低密度征象的四型定義：Ⅰ型低密度表現為腦樣密度且邊緣清晰；Ⅱ型低密度表現為腦樣密度且邊緣模糊；Ⅲ型低密度表現為水腫或腦脊液樣密度；Ⅳ型低密度表現為混合密度與液平面，排除了連接到血腫外表面的低密度，以避免部分容積誤差，就整體而言，這些類型中至少有一種低密度的存在可定義為CT 低密度[7]。但需要注意的是，Ⅰ型低密度到Ⅳ型低密度的血腫擴大風險是逐步增加的。

2.1.4 島狀征象 島狀征象預測血腫生長的陰性預測值、陽性預測值分別為77.7%、92.7%，特異度為98.2%，敏感度為44.7%[8]。島狀征象是血腫擴大的高度特異性預測因子，反映一種特殊的不規則形狀的血腫，其特征是在主血腫周圍存在多灶性小出血[8]。

2.1.5 衛星征象 定義為至少在單個CT 層面上存在與主要出血完全分離的散在高密度病灶[9]，預測血腫生長的陰性預測值、陽性預測值分別為44.1%、95.9%，特異度為94%，敏感度為54%，首次CT 掃描出現衛星征象與ICH 病人的功能預后明顯惡化有關，是自發性ICH 功能預后不良的獨立危險因素[9]。衛星征象的定義：至少一個CT層面上存在與主要出血部位完全分離的小出血（最大橫徑＜10 mm），衛星出血部位到主出血的最短距離在1～20 mm[9]。典型衛星征象是散布的高密度斑點，位于主要出血周圍低密度病灶上，而低密度病灶被認為是血腫周圍水腫，細胞毒性水腫發生在血腫周圍組織，可能導致缺血改變和再灌注損傷，導致血腦屏障的破壞，引起出血性轉化，并在血腫周圍病變中表現為衛星征象[9]。

2.2 易擴大性血腫定義為：存在混合征象、黑洞征象或島狀征象一種或多種影像標志物[10]。研究發現易擴大性血腫預測ICH預后不良方面顯示出更高的敏感性和準確性，而混合征象、黑洞征象和島狀征象具有更好的特異性[10]。與任何單一的影像標志物相比，易擴大性血腫預測ICH 血腫擴大的敏感性和準確性明顯提高，而特異性無明顯改變[10]。因此，易擴大性血腫可能成為預防ICH早期血腫擴大的潛在治療靶點。

2.3 良性ICH這一概念的提出是針對血腫生長風險低和預后風險小的患病人群，其概念是在小型ICH的基礎上提出的。小型ICH的定義：①腦干出血，出血量＜3 ml；②小腦出血，出血量＜5 ml；③丘腦出血，出血量＜10 ml；④基底節出血，出血量＜10 ml；⑤腦葉出血，出血量＜15 ml。基于小型ICH 的基礎上使用以下標準定義良性ICH：①屬于小型ICH 范疇；②無并發的腦室出血或蛛網膜下腔出血；③為均勻且規則型血腫；④無混合征象、黑洞征象、低密度征象、島狀征象或衛星征象[11]。惡性小型ICH 的定義為：①屬于小型ICH的范疇；②不屬于良性ICH范疇[11]。研究表明，惡性小型ICH 血腫擴大率顯著高于良性ICH，功能預后良好（mRS評分0～2分）轉歸率明顯低于良性ICH[11]。

3 早期血腫擴大的影響因素

3.1 乳酸脫氫酶研究發現，乳酸脫氫酶水平≥220 U/L可獨立預測血腫擴大，其預測血腫生長的陰性預測值、陽性預測值分別為92.1%、56.7%，特異度為80.0%，敏感度為79.1%，準確性為79.8%，預測預后不良的陰性預測值、陽性預測值分別為70.7%、63.0%，特異度為78.2%，敏感度為53.3%，準確性為68.0%[12]。臨床上，乳酸脫氫酶易于快速檢測，成本低。乳酸脫氫酶是炎癥反應標志物，與血管內皮損傷和血管生成有關，這可能是其預測血腫擴大和不良預后的潛在原因。

3.2 ICH 早期神經功能惡化與預后不良的相關性ICH 早期神經功能惡化是指ICH 后中樞神經功能持續性惡化，是ICH常見的并發癥之一。臨床上，常用NIHSS 評分評估急性腦卒中的神經功能缺損情況。一般認為ICH 發病48 h 或72 h 內，當NIHSS 評分增加4 分及以上，即發生早期神經功能惡化。研究發現，早期神經功能惡化導致預后不良發生率明顯增加，急性ICH 出現早期神經功能惡化將會導致ICH的功能預后不良[13]。此外，早期血腫擴大會壓迫血腫周圍腦組織，甚者導致血腫破入腦室，引起腦脊液循環梗阻，從而加重病情。因此，監測ICH早期血腫擴大，及時干預早期神經功能惡化，對改善ICH功能預后十分重要。

3.3 超早期降血壓抑制ICH血腫擴大并改善預后急性ICH 試驗強化降血壓的研究表明，早期降壓可以抑制血腫生長[14]。研究發現，ICH 后2 h 內靜脈注射尼卡地平進行超早期降血壓，ICH 擴大的風險更低[15]。因此，降血壓開始時間是抑制血腫擴大、改善預后的一個關鍵因素，在這個超早期的時間框架內進行干預可能是必要的，及早降血壓可以抑制血腫擴大，改善預后。

綜上所述，ICH從出現癥狀到確診，血腫擴大的頻率隨時間的增加呈非線性下降，若盡早進行干預，可能會有更多的機會抑制血腫擴大。目前發現，ICH 早期血腫擴大預測因子越來越多，但干預早期血腫擴大的治療方法仍需進一步探討。