m6A修飾與調節免疫在系統性紅斑狼瘡的研究進展
2023-07-14 09:21:34韋安吉王春芳
右江醫學 2023年6期
韋安吉 王春芳
［專家介紹］王春芳，中共黨員，教授，醫學博士，副主任技師，碩士研究生導師，右江民族醫學院附屬醫院醫學檢驗技術學科帶頭人，臨床檢驗診斷學學術帶頭人，檢驗科主任。兼任中國中西醫結合學會檢驗專業委員會腫瘤分子診斷專家委員會常務委員、中國老年醫學學會檢驗醫學分會委員、中國醫藥質量管理協會醫學檢驗質量管理專業委員會全國委員、白求恩精神研究會廣西檢驗醫學專業委員會副主任委員、百色市醫學會醫學檢驗分會副主任委員等；《右江醫學》雜志編委。長期從事臨床分子生物學檢驗專業的臨床、教學及科研工作。擅長NIPT、CNV-Seq、親權鑒定和地貧基因診斷等遺傳性疾病的實驗室診斷新技術應用與研究?？蒲薪涷炤^豐富，承擔或參與國家自然科學基金4項，主持廣西自然科學基金面上項目1項，主持市廳級課題多項，發表相關論文50余篇，其中SCI收錄11篇，以副主編或編委出版著作5部。獲廣西自然科學獎二等獎1項、廣西教育廳教學成果二等獎1項、百色市科技進步獎2項，主持開展新項目優秀獎2項即“親子鑒定技術”和“胎兒染色體非整倍體無創基因檢測”。先后榮獲“中國醫師節優秀臨床教師”“民族團結之花”等榮譽稱號。
【摘要】 系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統器官功能損害的慢性自身免疫性疾病，該病的發病機制仍不清楚，越來越多的證據表明，遺傳易感性和表觀遺傳調節可導致免疫系統異常。最近m6A（N6-methyladenosine）表轉錄修飾受到了廣泛關注。m6A是高等真核生物mRNA中最豐富的內部修飾，在轉錄后基因表達調控中起重要作用，m6A修飾對免疫反應有調控作用。鑒于m6A基因表達調節和免疫反應的改變，m6A修飾可能參與SLE的發病。該文將從m6A修飾基因表達與免疫調節的關系入手，在現有研究的基礎上闡述m6A修飾在系統性紅斑狼瘡發病之間的相關研究，旨在為系統性紅斑狼瘡發病機制、診斷、治療提供新的研究思路。
【關鍵詞】 m6A修飾；系統性紅斑狼瘡；調節免疫
中圖分類號：R593.24+1文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.06.002
Research progress of m6A modification and immune regulation in systemic lupus erythematosus
WEI Anji1， 2， WANG Chunfang1▲
（1.Department of Clinical Laboratory， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Graduate School，? Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）
【Abstract】 Systemic lupus erythematosus （SLE） is a chronic autoimmune disease involving multiple system organ function impairment. However， the pathogenesis of SLE is still unclear， and increasing evidences suggest that genetic susceptibility and epigenetic regulation can lead to immune system abnormalities. N6-methyladenosine （m6A） epitranscriptional modification has recently gained much attention. m6A is the most abundant internal modification in higher eukaryotic mRNAs， which plays crucial roles in the regulation of post-transcriptional gene expression， and m6A modification has regulatory effect on immune response. Because of the changes in m6A gene expression regulation and immune response， m6A modification may? involve in the pathogenesis of SLE. This article will start with the relationship between the expression of m6A modifier gene and immune regulation， discusses the correlation between m6A modification and the pathogenesis of systemic lupus erythematosus on the basis of existing studies， so as to provide new research ideas for the pathogenesis， diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus.
【Key words】 m6A modification; systemic lupus erythematosus （SLE）; immunoregulation
系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是以免疫失調介導，累及多系統器官功能損害的自身免疫性疾病［1］。目前SLE主要以糖皮質激素及免疫抑制劑治療為主，具有嚴重的副作用［1］。然而，該病的發病機制仍不十分清楚，越來越多的證據表明，遺傳易感性和表觀遺傳調節導致免疫系統異常［2-3］。m6A修飾是指RNA腺嘌呤第6位氮原子上發生了甲基化，是高等真核生物中最普遍的RNA修飾［4］。m6A修飾影響RNA的剪接、翻譯、穩定性和降解，以及微小RNA（miRNA）的成熟，在轉錄后基因表達調控中起重要作用［5-6］。m6A修飾在多個疾病領域具有重要的免疫調控作用［7-9］。由于m6A在基因表達調節和免疫反應的改變，m6A修飾可能參與SLE的發病。本文將從m6A修飾基因表達與免疫反應的關系入手，在現有研究的基礎上闡述m6A修飾調節免疫反應在SLE發病中的研究進展，旨在為SLE發病機制、診斷、治療提供新的研究思路。
1 m6A修飾概述
m6A修飾是指RNA腺嘌呤第6位氮原子上發生了甲基化，是高等真核生物中最普遍的RNA修飾［4］。m6A甲基化影響RNA上的m6A修飾調控基因的轉錄，實現細胞或組織水平的功能調控，主要通過各種m6A甲基轉移酶、m6A去甲基化酶和m6A識別蛋白的功能來實現。這三種蛋白通常被稱為書寫器（甲基轉移酶）、擦除器（去甲基化酶）和閱讀器（識別蛋白）。
甲基化轉移酶包括甲基轉移酶3 （methyltransferase-like3，METTL3）、甲基轉移酶14（methyltransferase-like14，METTL14）和腎母細胞瘤1相關蛋白（Wilms tumor 1-associated protein，WTAP）等［10］。METTL3作為具有催化活性結構域的核心甲基轉移酶，與METTL14形成異源二聚體復合物后在WTAP的協助下定位到核小斑對靶位點mRNA進行甲基化修飾［1，10］。METTL3或METTL14的缺失降低了m6A/A的比率，而WTAP的敲除降低了與RNA結合的METTL3復合物的量［10］。
甲基化酶包括ALKB同源物（ALKBH5）和ALKB亞家族的肥胖相關基因（FTO）等，它們的作用是將N6-甲基氧化成羥甲基進行去甲基化修飾，使得該修飾是可逆的［11］。FTO優先去甲基化內部m6多聚核糖核酸中的A，主要是維持A的平衡。ALKBH5與核斑點共定位并影響mRNA加工，最終影響mRNA輸出和代謝［11］。
m6A的識別蛋白是含YTH結構域的家族蛋白，包括人類中的YTH結構域家族1-3（YTHDF 1-3）和含有1-2（YTHDC 1-2）的YTH結構域［12］。細胞質YTHDF2部分通過募集cc R4-非去端酶復合物。細胞質m6A閱讀者YTHDF1和YTHDF3通過募集翻譯起始因子，核閱讀子YTHDC1通過優選募集某種剪接因子，加快mRNA導出以及加速某些轉錄物的衰變；YTHDC2介導mRNA的穩定性和翻譯［12］。
2 m6A修飾調節免疫系統
m6A修飾作為一種新的基因表達調控機制，參與細胞分化、細胞增殖和細胞凋亡等，在免疫調控的各個方面發揮著重要的調節作用，已證明m6A修飾是細胞中免疫反應的主要轉錄后調節因子［13］。
2.1 m6A修飾調節T細胞穩態
m6A修飾是T細胞穩態的重要調節因子，T細胞穩態是維持T細胞池大小的關鍵過程［13］。LI等人［14］發現m6A修飾控制了幼稚T細胞的分化，敲除小鼠CD4+T細胞中的METTL3基因可降低幼稚T細胞中m6A甲基化水平，導致Th2細胞增多，Th1和Th17細胞減少。其推斷，缺乏METTL3的幼稚T細胞不會經歷穩態擴增并保持幼稚，主要是因為SOCS家族基因（SOCS1、SOCS3和CISH）顯示出較慢的mRNA衰減和提高的蛋白質表達水平，增加的SOCS家族活性抑制IL-7/STAT5信號通路并激活TCR/ERK/AKT通路，導致T細胞增殖和分化降低。此外，m6A修飾維持Treg細胞功能具有重要作用。SOCS mRNA是CD4+Treg細胞中m6A的靶點細胞，METTL3的缺失導致了m6A缺失特定SOCS基因轉錄本的修飾導致SOCS mRNA的穩定性增強，從而抑制白介素-2-轉錄因子5 （IL-2-STAT5）信號通路，這對維持Treg細胞功能和穩定性至關重要［15］。由此可見，m6A修飾在調節T細胞亞群，維持T細胞穩態中具有重要作用。
2.2 m6A修飾調節B細胞分化
m6A甲基化在早期B細胞發育中具有重要的調節作用。METTL14的缺失顯著降低了發育中B細胞的m6A甲基化，并嚴重阻礙了小鼠B細胞的發育［16-17］。研究發現m6A修飾通過兩種不同機制控制早期B細胞的發育。一種是METTL14缺乏會損害IL-7誘導的Pro-B細胞增殖并過渡到大的Pre-B期，完全阻止了向小前B期的分化；另一種是YTHDF2抑制了轉錄本對IL-7誘導的Pro-B細胞增殖［17］。該實驗證明了m6A修飾在早期B細胞發育中的重要調節作用。
2.3 m6A修飾調節樹突狀細胞（DC）免疫應答
DC作為抗原呈遞新細胞，在免疫應答中起重要作用。WANG等人［18］報道了METTL3介導的CD40、CD80和Tirap（一種信號接頭）mRNA的m6A甲基化，其促進了樹突狀細胞的活化和功能。此外，DC、METTL3的缺失通過降低共刺激分子CD40、CD80和細胞因子IL-12的表達，降低了樹突狀細胞在體外和體內刺激T細胞應答的能力，從而損害了樹突狀細胞的表型和功能成熟。他們還發現METTL3介導的某些免疫轉錄物的m6A甲基化通過YTHDF1增強了它們在DCs中的翻譯，從而刺激T細胞活化并增強TLR4/NF-κB激活的信號轉導誘導的細胞因子產生。
2.4 m6A修飾調控巨噬細胞極化
巨噬細胞是先天性免疫的重要組成部分?？煞譃镸1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞，M1型巨噬細胞主要是由細菌產物LPS或細胞因子IFN-γ刺激產生，具有促炎作用；M2型巨噬細胞主要是由IL-4或IL-13刺激產生，具有抑炎作用［19］。實驗表明，m6A修飾可調控巨噬細胞極化。METTL3直接在其編碼序列和3'-非翻譯區域甲基化mRNA編碼信號轉導和轉錄激活因子1 （STAT1），STAT1是控制M1型巨噬細胞極化的主轉錄因子［20］。 此外，METTL3介導的STAT1 mRNA甲基化顯著增加了mRNA的穩定性，繼而上調了STAT1的表達［20］。另有研究發現，METTL3在氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的單核-巨噬細胞炎癥反應中發揮作用。METTL3和YTHDF2協同修飾過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1-α （PGC-1α） mRNA，介導其降解，降低PGC-1α蛋白水平，從而增強炎癥反應［21］。METTL3與YTHDF2協同抑制PGC-1α、細胞色素c （CYCS）和NADH：泛素氧化還原酶亞基C2 （NDUFC2）的表達，降低ATP生成和耗氧率（OCR），增加了細胞和線粒體活性氧（ROS）的積累以及炎癥單核細胞中促炎細胞因子的水平［21］。這些證據為METTL3依賴m6A修飾在巨噬炎癥反應中的作用提供新的見解。
3 m6A修飾與系統性紅斑狼瘡
m6A修飾是細胞中免疫反應的重要調節因子，我們推測m6A修飾與SLE存在相關性，m6A修飾可能通過調節免疫系統影響SLE的發生和發展。實驗證明m6A修飾參與SLE的發展。LUO與同事們在SLE患者中發現m6A調節因子下調mRNA表達，包括甲基轉移酶（METTL3、METTL14、WTAP）、去甲基化酶（FTO、ALKBH5）和識別蛋白酶（YTHDF2）［22-23］，提示m6A修飾參與SLE的發生或發展。SLE患者METTL14和YTHDF2 mRNAs水平與CRP和C3水平相關，而SLE患者ALKBH5 mRNA水平與C3、CRP和自身抗體水平以及皮膚表現相關。此外，邏輯回歸和多變量邏輯回歸分析顯示，YTHDF2或ALKBH5 mRNA表達下調可能與發展為SLE的風險增加有關［22-23］。這些關鍵因子可能與SLE的發病機制有關。
3.1 m6A修飾甲基轉移酶與SLE
METTL3作為甲基轉移酶中樞，可通過甲基化修飾特定轉錄本，促進RNA結合，從而在調節細胞分化、增殖以及免疫調節炎癥因子等多種生物學過程中發揮重要作用［24］。目前公認的Th17/Treg失衡、巨噬細胞、樹突狀細胞與SLE相關。
3.1.1 METTL3與Th17/Treg細胞失衡在SLE中的作用
推測前文提及的m6A修飾對T細胞穩態調控，很可能參與SLE發病的重要環節。Th17/Treg細胞失衡是SLE發病的重要機制［25］。METTL3基因可降低幼稚T細胞中m6A甲基化水平，調節T細胞亞群分化，導致Th2細胞增多，Th1和Th17細胞減少，并維持Treg細胞功能的穩定［14-15］。Th17細胞具有促炎作用，在疾病的活動期，狼瘡患者的Th17細胞含量較高［26］。然而，Treg具有免疫抑制功能，對維持自身平衡和自身低反應性至關重要。Treg數量減少和功能障礙在SLE的發病中起至關重要的作用［27-28］。注入狼瘡小鼠的Treg能產生抑炎效果并減少器官組織的損傷［29］。因此，METTL3靶向治療可以改善Th17/Treg細胞失衡，為治療SLE提供新的希望。
3.1.2 METTL3與巨噬細胞在SLE中的作用
狼瘡患者和狼瘡動物模型的研究提示，循環和組織浸潤巨噬細胞的活化狀態及分泌功能存在多種異常［30］。這種異?？赡苁窃诎l現SLE巨噬細胞清除凋亡細胞碎片的能力有缺陷，導致自身抗原暴露于適應性免疫細胞［31］。狼瘡患者和正常人對照的骨髓細胞的基因表達譜存在差異，即M1的STAT1和SOCS3增加，M2的STAT3、STAT6和CD163減少［32］。在小鼠模型中的功能研究顯示，M1和M2巨噬細胞在SLE中存在不同作用，M1巨噬細胞起促炎作用促進組織損傷，而M2巨噬細胞起抑制炎癥作用參與SLE中的組織愈合［33］。由前文可知，METTL3調控STAT1和SOCS3轉錄本的修飾。METTL3直接甲基化巨噬細胞極化轉錄因子STAT1，并增強STAT1 mRNA穩定性，上調STAT1的表達，促進M1巨噬細胞極化；METTL3缺失可導致SOCS3 mRNA衰減和增加的蛋白質表達水平?？傊?，METTL3通過直接甲基化STAT1和SOCS3 mRNA來驅動M1巨噬細胞極化，可能成為抗炎靶點。
3.1.3 METTL3與DC在SLE中的作用
DC是先天性免疫的重要組成部分，在SLE發病中起重要作用。作為抗原呈遞細胞，成熟的DC可以激活T細胞。相反，未成熟的DC可促進T細胞低反應性，并誘導免疫耐受性［34］。因此，耐受性DC是有巨大潛力的潛在治療靶點，因為它們可以誘導抗原特異性耐受，而不會引起普遍、廣泛的免疫抑制［34］。前文提及METTL3促進了DC的活化和功能，METTL3的缺失通過降低某些轉錄因子的表達，降低DC在體外和體內刺激T細胞應答的能力［18］，因此，METTL3可作為誘導其發生耐受反應成為SLE治療的新靶點。
3.2 m6A修飾去甲基化酶ALKBH5與干擾素
干擾素通路異?；罨赟LE的發病機制中起至關重要的作用［35］。ALKBH5增強去甲基化作用，抑制干擾素的產生。在抗病毒識別過程中，ALKBH5通過解旋酶結構域作用，增強DDX3的去甲基化抗病毒轉錄物，加強轉錄物在細胞核中的滯留，從而阻止了它們的翻譯并抑制了干擾素的產生［36-37］。
3.3 識別蛋白酶YTHDF1與B細胞耐受在SLE中的作用
YTHDF1通過增加轉錄因子Foxo3表達和穩定性，在中樞B細胞耐受中發揮作用［38］。SLE發病的中心環節是自身反應性B細胞激活。中樞耐受檢查點對于清除自身反應性B細胞和預防自身免疫至關重要。當自身反應性B細胞在未成熟的B細胞階段遇到抗體時，B細胞受體（BCR）交聯會誘導受體編輯，如果編輯后的細胞保持自反應性，則會導致細胞凋亡［39］。來自SLE患者的B細胞中的Foxo3水平與疾病活動性呈負相關，在抗dsDNA抗體升高的患者中Foxo3水平降低，這可能是由于在編輯后保持自反應性的低親和力B細胞在Foxo3缺失的情況下不適當的存活，并在其他SLE相關缺陷的情況下被激活從而分泌自身抗體［39］?？赏ㄟ^YTHDF1增加轉錄因子Foxo3表達，誘導B免疫耐受。
4 總結與展望
隨著RNA甲基化研究的進步，學者們發現RNA甲基化與SLE發病機制密切相關，然而，目前并沒有直接的證據證明m6A修飾參與SLE的發展，其復雜的機制有待進一步探索和闡明。上述我們分析了m6A甲基化作為關鍵調節因子在mRNA上被修飾，通過調節mRNA翻譯來調節免疫反應，為我們理解SLE發病機制提供了新的見解?？傊?，在調節免疫反應中，m6A甲基化酶及其過程是重要的調控因子，而且m6A甲基化酶相關藥物的進一步研究和臨床實驗是未來治療的新方向。我們期待未來對m6A修飾在SLE中參與的研究，能夠找出m6A修飾與SLE發病機制之間的因果聯系，并為我們理解這一難以捉摸的疾病提供新的思路，這樣才能更好地開發SLE的治療方法。
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（收稿日期：2022-07-27 修回日期：2022-09-17）
（編輯：潘明志）
