硼替佐米、來那度胺結合地塞米松治療多發性骨髓瘤的有效率及安全性

李建梅，晉艷玲

（曲靖市第一人民醫院血液科，云南 曲靖 655099）

多發性骨髓瘤屬于漿細胞惡性增殖性疾病，是由于多種原因導致骨髓中漿細胞無限制的增生，部分患者伴有單克隆免疫球蛋白分泌，且隨著病程延長，將會引起器官與組織損傷[1]。王權鋼等[2]調查結果表明，多發性骨髓瘤好發于中老年人群中，且男性發病率略高于女性，其發病多與細胞遺傳乙醇、輻射接觸及病毒感染等有關，成為居民死亡的重要原因。近年來，隨著新型抗腫瘤藥物相繼研發，多發性骨髓瘤患者預后得到改善，但是患者復發率較高、長期用藥過程中化療藥物敏感性降低問題仍未解決，致使病情連續惡化，對患者生存期產生影響[3]。可逆性蛋白酶體抑制劑作為硼替佐米中的一種藥物成分，其能夠加快多發性骨髓瘤患者腫瘤細胞的瓦解、凋亡；而來那度胺可作為免疫調節劑，可在多發性骨髓瘤患者中使用，其有助于改善患者免疫水平，加速并誘導癌細胞凋亡[4]。同時，藥物配合地塞米松治療，能發揮不同藥物協同作用，但是該方案的有效性、安全性存在爭議[5]。本研究選以2021年9 月至2022 年9 月期間曲靖市第一人民醫院血液科收治的94 例多發性骨髓瘤患者為此次研究對象，旨在探討硼替佐米及來那度胺結合地塞米松對多發性骨髓瘤患者的有效率及治療安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2021 年9 月至2022 年9 月多發性骨髓瘤患者94 例采用隨機數字表法分為2 組。納入標準[6]：（1）經病理檢查確診為多發性骨髓瘤，無其他血液系統疾病；（2）病情穩定，能進行溝通交流；（3）無禁忌癥，符合本治療方案的使用標準。排除標準[7]：（1）伴有嚴重肝腎功能不全或其他器官功能障礙；（2）預計生存期 ＜ 6 個療程或無法完成至少6 個療程的治療；（3）有精神系統疾病或因高血壓或糖尿病引起的腎臟疾病。對照組（n=47 例）：男31 例，女16 例，年 齡44～75 歲，平 均（60.82±7.52）歲；疾病分期：II 期21 例，III 期26 例；前期治療方案：一線治療29 例，二線治療15 例，其他3 例；疾病類型：IgG 型21 例，IgA 型15 例，IgD 型6 例，輕鏈γ 型4 例，輕鏈κ 型1 例；病情嚴重程度：輕度：28 例，中度15 例，重度4 例；觀察組（n=47 例）：男28 例，女19 例，年齡41～77 歲，平均（62.26±7.37）歲；疾病分期：II 期22 例，III 期25 例；前期治療方案：一線治療27 例，二線治療16 例，其他4 例；疾病類型：IgG 型19 例，IgA 型16 例，IgD 型7 例，輕鏈γ 型3 例，輕鏈κ 型2 例；病情嚴重程度：輕度：26 例，中度16 例，重度5 例；2組患者一般資料比較，差異無統計學意義，P＞0.05，具可比性，本研究于研究前申報倫理委員會，并獲得批準和同意（倫理批號：QYY20220533）。

1.2 方法

2 組治療過程中均常規給予甲鈷胺片（江西青峰藥業有限公司，國藥準字H20051440，規格：0.5 mg），片劑，1 次0.5 mg，1 日3 次；阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業有限公司，國藥準字H20065051，規格100 mg），片劑口服100 mg 口服，每日1 次。

對照組：采用硼替佐米聯合地塞米松治療，于治療第1、4、8 及11 天，每次取注射用硼替佐米（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20183101，規格3.5 mg）1.3 mg/m2，3 周為1 個療程，連續治療3 個周期；第1～4 天每次口服醋酸地塞米松片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020686，規格：0.75 mg）40 mg，每天1 次，3周為1 個療程，連續治療6 個療程；

觀察組：聯合來那度胺治療。第1～14 天，每次取來那度胺膠囊（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20193115，膠囊劑25 mg，口服，劑量25 mg，每天1 次，3 周為1 個療程（合計6 個療程）。

1.3 觀察指標

（1）有效率，療程結束后從完全緩解（CR，M蛋白消失，軟組織漿細胞瘤消失）、部分緩解（PR，M 蛋白降低超過90.0%，24 h 尿蛋白 ＜ 10 mg）、微小緩解（MR，M 蛋白降低超過50.0%）及疾病復發和疾病進展（PD，治療方案無效或死亡）評估患者有效率；（2）血液生化指標，2 組治療前、療程結束后采用免疫固定電泳法測定骨髓漿細胞、血M 蛋白水平[8]；采用酶聯免疫吸附試驗測定骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatases，BAP）及護骨素（osteoprotegerin，OPG）水平[7]；采用速率法測定乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平[9]；（3）免疫水平，2 組治療前、療程結束后采用流式細胞儀測定患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平[10]；（4）疾病負荷情況，2 組治療前、療程結束后測定骨髓漿細胞百分比、M 蛋白水平、自由輕鏈水平以評價疾病負荷情況；（5）治療安全性，記錄2 組骨髓抑制、指尖麻木、脫發、腎損傷及胃腸道反應發病率。

1.4 統計學處理

采用SPSS26.0 軟件處理，計數資料行χ2檢驗，采用n（%）表示，計量資料行t檢驗，采用（）表示，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組有效率比較

觀察組療程完畢后有效率為72.34%高于對照組48.94%，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 2 組有效率比較[n（%）]Tab.1 Comparison of effective rates between the two groups [n（%）]

2.2 2 組血液生化指標比較

2 組干預前各血液生化指標差異無統計學意義（P＞ 0.05）；2 組療程結束后，觀察組骨髓漿細胞、血M 蛋白量血液生化指標低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；BAP、OPG 及LDH 高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 2 組生化指標比較（）Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups（）

表2 2 組生化指標比較（）Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups（）

與對照組比較，#P ＜ 0.05；與治療前比較，*P ＜ 0.05。

2.3 2 組免疫水平比較

2 組療程開始前各免疫水平水平指標差異無統計學意義（P＞ 0.05）；觀察組6 個療程后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；CD8+低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 2 組免疫水平比較（）Tab.3 Comparison of immune levels between the two groups（）

表3 2 組免疫水平比較（）Tab.3 Comparison of immune levels between the two groups（）

與對照組比較，#P ＜ 0.05；與治療前比較，*P ＜ 0.05。

2.4 2 組疾病負荷比較

2 組治療前疾病負荷比較無統計差異（P＞0.05）；2 組療程結束后骨髓漿細胞百分比、M 蛋白水平、自由輕鏈水平得到降低；觀察組骨髓漿細胞百分比、M 蛋白水平、自由輕鏈水平均低于對照組（P＜ 0.05），見表4。

表4 2 組疾病負荷比較（）Tab.4 Comparison of disease burden between the two groups（）

表4 2 組疾病負荷比較（）Tab.4 Comparison of disease burden between the two groups（）

與治療前比較，#P ＜ 0.05。

2.5 2 組不良反應比較

2 組用藥過程中骨髓抑制、指尖麻木、脫發、腎損傷及胃腸道反應發生率差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表5。

表5 2 組安全性比較[n（%）]Tab.5 Comparison of safty between the two groups [n（%）]

3 討論

多發性骨髓瘤是一種惡性腫瘤，主要發生在骨髓中的漿細胞，導致白蛋白、免疫球蛋白等蛋白質異常分泌，從而引起多種器官的損害和功能障礙。由于該病具有復發性和轉移性等特征，傳統治療方案效果有限，需要尋找更為有效的治療方案。

3.1 硼替佐米、來那度胺結合地塞米松能提高患者有效率

Kartik S 等[11]調查結果表明，多發性骨髓瘤是惡性腫瘤中占比大約為10.0%的一種血液系統疾病，作為發病率較高的造血惡性腫瘤，其發病多與遺傳、化學、生物及物理等因素有關，但是臨床上對于其確切的機制尚未闡明。趙薇薇[12]等研究表明：多發性骨髓瘤危害性較大，且尚缺乏特異性治愈方法，持續的病情發展能抑制免疫球蛋白生長，增加細菌、病毒感染發生率，嚴重者將會引起腎臟損害、貧血及多發性溶骨性損害發生率。對多發傷骨髓瘤患者的治療，化療是臨床上一種常用的治療手法，但是患者選擇何種化療方案缺乏統一標準，且長期化療耐受性較差。硼替佐米作為人工合成的化療藥物，其活性成分為硼酸二肽，能降低多發性骨髓瘤患者核因子kB生物酶作用，從而降低腫瘤標志物參數。王瓚等[13]研究結果表明：硼替佐米用于對地塞米松耐藥的骨髓瘤細胞具有良好的效果，增強病灶對藥物的治療效果。同時，硼替佐米用藥后，能與蘇氨酸活性位點相互融合，可以有效地抑制癌細胞的生長和增殖，并且通過誘導癌細胞凋亡的方式，進一步抑制癌細胞的發展進程。本研究中，觀察組治療6 個療程有效率高于對照組（P＜ 0.05），從本研究結果看出，硼替佐米、來那度胺結合地塞米松能提高多發性骨髓瘤患者有效率，利于患者恢復。分析原因：硼替佐米、來那度胺結合地塞米松的使用，能發揮不同治療藥物的協同作用，且藥物周期控制在6 個療程，能減少藥物使用時間，獲得良好的治療預后。

Ainley L 等[14]研究表明：多發性骨髓瘤患者在骨髓微環境的持續作用下，硼替佐米能發揮良好的抗腫瘤作用，且藥物生物利用度較高。目前，地塞米松結合硼替佐米作為多發性骨髓瘤患者常用化療方案，能延緩病情發展，多數患者可從中獲益。但是，該化療方案容易造成患者骨質破壞，造成骨代謝水平異常，不僅影響患者治療效果，亦對預后產生影響。來那度胺亦是多發性骨髓瘤患者常用的第二代免疫調節劑，能作用于不同的靶點，有助于改善多發性骨髓瘤患者腫瘤微環境，抑制血管生成，增強機體免疫。本研究中，2 組療程結束后血液生化指標得到改善；觀察組骨髓漿細胞、血M 蛋白量低于對照組（P＜ 0.05）；BAP、OPG 及LDH 水平高于對照組（P＜ 0.05），由本研究結果得出，硼替佐米、來那度胺結合地塞米松能改善患者血液生化指標，調節患者骨代謝水平，發揮不同藥物的協同作用，能增加機體免疫水平，鞏固患者治療效果，促進患者恢復。王向東等[15]研究表明：硼替佐米、來那度胺2 種藥物均可增強地塞米松藥物活性，能降低破骨細胞活性，促進骨骼的增生、沉淀，有助于改善患者骨骼癥狀。

3.2 硼替佐米、來那度胺結合地塞米松能改善患者免疫水平，安全性高

多發性骨髓瘤的發生與發展是一個多因素、復雜的過程，常伴有患者免疫水平的失調，治療過程中在地塞米松基礎藥物上聯合硼替佐米與來那度胺治療，有助于改善患者免疫水平。來那度胺作為臨床常用的免疫調節劑，不僅能調節患者免疫功能，亦可殺死腫瘤細胞，其機制如下：（1）藥物能抑制多發性骨髓瘤患者體內血管內皮生長因子，發揮抗腫瘤作用；（2）藥物能抑制腫瘤細胞的增殖，調節骨髓造血環境，達到免疫平衡與治療的目的。而硼替佐米則能抑制20 s 蛋白酶體B5 亞單位活性，抑制漿細胞的異常增生。Davidoff A J[16]等研究表明：硼替佐米與來那度胺單藥及二者聯合均可增強地塞米松抗腫瘤作用，提高多發性骨髓細胞瘤的持續抑制作用，亦可逆轉不同藥物長期使用產生的耐藥性。T 細胞能準確的反應細胞免疫水平，其中T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+能反應機體免疫調節狀態，二者表達能提示多發性骨髓瘤患者免疫狀態，且二者動態平衡能反映機體免疫維持。本研究中，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組（P＜ 0.05），觀察組療程結束后骨髓漿細胞百分比、M 蛋白水平、自由輕鏈水平低于對照組（P ＜ 0.05），由本研究結果得出，硼替佐米、來那度胺結合地塞米松聯合使用有助于增強多發性骨髓瘤患者免疫水平。分析原因：地塞米松作為臨床使用率較高的腎上腺皮質激素藥，不僅可以抗炎、抗過敏、還可以抑制免疫反應，并且對下丘腦-垂體-腎上腺軸具有強大的抑制作用，且鈉潴留作用微弱，廣泛用于過敏性、自身免疫性疾病中，且在地塞米松基礎上配合硼替佐米、來那度胺，能發揮較強的協同作用，在改善T 淋巴細胞水平同時，快速改善患者癥狀[17]。臨床上，將硼替佐米、來那度胺結合地塞米松治療多發性骨髓瘤患者，能發揮不同治療藥物協同作用，能提高患者治療耐受性與依從性。本研究中，2 組用藥過程中骨髓抑制、指尖麻木、脫發、腎損傷及胃腸道反應發生率無統計差異（P＞ 0.05），由本研究結果得出，硼替佐米、來那度胺結合地塞米松方案未增加多發性骨髓瘤患者毒副反應發生率。但是，硼替佐米、來那度胺結合地塞米松亦存在一定毒副反應，用藥期間應加強生命體征監測，對可能的毒副反應進行預防，盡可能提高患者舒適度，以鞏固治療方案效果。

綜上所述，硼替佐米、來那度胺結合地塞米松連續治療6 個療程，用于多發性骨髓瘤患者中能可提高治療的有效率，且改善其血液生化指標，提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，且藥物安全系數明顯提升，值得推廣應用。