左乙拉西坦聯合奧卡西平治療兒童難治性癲癇對癲癇發作次數及Th細胞亞群的影響

馬 莉

（蘭陵縣人民醫院兒科，山東 臨沂 277700）

兒童難治性癲癇（chilldren refractable epilepsy，CRE）是指在明確診斷、藥物治療方案合理的情況下，且已達到能耐受最大劑量，血藥濃度達到有效范圍，但患兒仍存在癲癇反復發作[1]。目前臨床常見抗癲癇藥物有奧卡西平、左乙拉西坦等，其中奧卡西平可阻斷腦神經細胞鈉離子、鈣離子通道發揮抗癲癇作用，但單一用藥療效欠佳，奧卡西平常與其他抗癲癇藥物聯用治療癲癇發作；作為吡拉西坦衍生物，左乙拉西坦是一種起效迅速的新型抗癲癇藥物，在安全性和抗癲癇療效上均有較好的臨床反饋，是輔助治療CRE的常用藥物[2]。但目前對于以上兩藥聯合治療CRE的相關報道較少，基于此，本文對左乙拉西坦聯合奧卡西平治療CRE對癲癇發作次數及Th細胞亞群的影響進行研究，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2019年2月至2021年12月蘭陵縣人民醫院兒科收治的106例CRE患兒為研究對象。根據隨機數字表法將其分為觀察組（n=53）和參照組（n=53）。參照組男33例，女20例；年齡4～11歲，平均年齡（7.37±1.74）歲；病程1～5年，平均病程（3.01±0.97）年。觀察組男36例，女17例；年齡5～13歲，平均年齡（8.06±1.67）歲；病程1～6年，平均病程（3.22±1.03）年。兩組患兒臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可對比性。本研究經蘭陵縣人民醫院醫學倫理委員會批準。本研究經患兒家屬同意并自愿參與，簽署知情同意書。納入標準：①符合CRE診斷標準[3]；②對本次研究所應用的奧卡西平、左乙拉西坦無過敏且不存在嚴重不良反應者。排除標準：①合并免疫性疾病、血液系統疾病；②近1個月服用過抗癲癇藥物治療者；③合并嚴重器官功能障礙者。

1.2 用藥方法參照組患兒采取奧卡西平口服混懸液（Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字 H20130755，規格：60 mg/mL）起始治療劑量8～10 mg/（kg·d），分早晚兩次給藥，加藥速度≤10 mg/kg/d，最大劑量60 mg/kg/d。觀察組患兒則在參照組基礎上加服左乙拉西坦片（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20143177，規格：0.25 g×10片）起始治療劑量10 mg/kg，2次/d，后續根據臨床效果及耐受情況，調整至30 mg/kg，2次/d。兩組患者均持續治療6個月。

1.3 觀察指標①治療效果：治療后癲癇發作頻率降低≥75%，癇樣放電降低≥50%為顯效；癲癇發作頻率減少50%但不足75%，癇樣放電降低＜50%則為有效；癲癇發作頻率減少＜50%為無效。總有效率為顯效和有效例數之和占總例數之比。②比較兩組患兒治療前后癲癇發作頻率及持續時間。③外周血Th細胞亞群與血清炎癥因子：分別于治療前和治療6個月后，于當日清晨采集患兒肘靜脈血5 mL置于抗凝管，常溫下以3 000 r/min速度離心15 min，收集上層清液，放入-70℃超低溫冰箱保存待測。使用流式細胞儀（Sysmex-Partec公司，CyFlow? Cube 8型）檢測外周血輔助性T細胞1（Th1）、輔助性T細胞17（Th17）、調節性T淋巴細胞（Treg）水平；使用酶標儀（北京斯沃德儀器設備有限公司，Sunrise型號）、采取酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素17A（IL-17A）、環氧化物酶2（COX-2）水平，以上試劑盒均購于北京百奧萊博科技有限公司。④觀察治療期間不良反應發生情況，包括胃腸道反應、嗜睡、頭痛等。

1.4 統計學分析采用SPSS21.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料用（±s)）表示，組內采用配對t檢驗，組間采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05提示有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療效果比較治療6個月后，觀察組治療總有效率為94.34%（50/53），高于參照組的治療總有效率79.25%（42/53），差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患兒癲癇發作頻率及持續時間的比較治療6個月后，兩組患兒癲癇發作頻率、每次持續時間較治療前均降低，且觀察組癲癇發作頻率、每次持續時間低于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒癲癇發作頻率及每次持續時間的比較（±s)）

表2 兩組患兒癲癇發作頻率及每次持續時間的比較（±s)）

注：與治療前比，①P＜0.05。

組別癲癇發作頻率（次/月）每次持續時間（min）治療前治療6個月后治療前治療6個月后觀察組（n=53）3.27±1.011.02±0.39①15.38±2.977.75±1.26①參照組（n=53）3.15±1.041.37±0.44①15.23±3.058.39±1.37①t組間值0.6034.3340.2572.503 P組間值0.548＜0.0010.7980.014

2.3 兩組患兒外周血Th細胞亞群水平的比較治療6個月后，兩組患兒外周血Th1、Th17細胞水平較治療前均降低，且觀察組患兒外周血Th1、Th17細胞水平低于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患兒外周血Treg細胞水平較治療前均升高，且觀察組外周血Treg細胞水平高于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒外周血Th細胞亞群水平的比較（%，±s)）

表3 兩組患兒外周血Th細胞亞群水平的比較（%，±s)）

注：與治療前比，①P＜0.05。Th1：輔助性T細胞1；Th17：輔助性T細胞17；Treg：調節性T淋巴細胞。

組別Th1Th17Treg治療前治療6個月后治療前治療6個月后治療前治療6個月觀察組（n=53）12.17±1.158.77±1.04①2.87±0.651.85±0.69①1.75±0.542.37±0.45①參照組（n=53）12.09±1.139.42±1.06①2.92±0.712.16±0.67①1.77±0.582.16±0.49①t組間值0.3613.1870.3782.3470.1842.298 P組間值0.7190.0020.7060.0210.8550.024

2.4 兩組患兒血清炎癥因子的比較治療6個月后，兩組患兒血清IFN-γ、IL-17A、COX-2水平較治療前均降低，且觀察組患兒血清IFN-γ、IL-17A、COX-2水平低于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒血清炎癥因子的比較（ng/L，±s)）

表4 兩組患兒血清炎癥因子的比較（ng/L，±s)）

注：與治療前比，aP＜0.05。IFN-γ：γ干擾素；IL-17A：白細胞介素17A；COX-2：環氧化物酶2。

組別IFN-γIL-17ACOX-2治療前治療6個月后治療前治療6個月后治療前治療6個月觀察組（n=53）11.27±3.24 9.33±1.42a25.57±6.2017.87±5.36a2.41±0.641.78±0.56a參照組（n=53）11.18±3.1810.04±1.46a26.09±6.1820.04±5.57a2.50±0.592.07±0.51a t組間值0.1442.5380.4322.0440.7532.787 P組間值0.8860.0130.6660.0440.4530.006

2.5 兩組患兒治療期間不良反應的比較治療期間，觀察組出現胃腸道反應3例（5.66%），嗜睡1例（1.89%），頭暈2例（3.77%），不良反應總發生率為11.32%；參照組出現胃腸道反應2例（3.77%），嗜睡1例（1.89%），頭暈1例（1.89%），不良反應總發生率為7.55%。兩組患兒不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.442，P=0.506）。

3 討論

大部分癲癇患兒經藥物治療后可控制癲癇發作，但仍有少數患兒經治療后未達到理想的治療效果，癲癇發作頻率未得到改善，臨床稱之為CRE[3]。CRE的治療往往需要兩種及以上藥物聯合使用，因此，如何合理聯合用藥是CRE藥物治療的關鍵。

奧卡西平起效迅速，可抑制神經元的異常高頻放電，降低患兒癲癇發作頻率，是臨床治療兒童癲癇部分性發作的一線藥物。左乙拉西坦具有較高的生物利用率，可與突觸囊泡蛋白2A進行高選擇性地結合，參與調節釋放神經遞質，阻斷神經元異常放電[4]。兩藥聯合使用，可在將患兒腦部異常放電進行一定程度控制的基礎上，提升對海馬癲癇樣突然放電的抑制效果，進而使患兒的臨床癥狀及腦電圖檢查結果得到較大幅度的改善[5]。本文研究結果顯示，觀察組患兒治療總有效率94.34%顯著高于參照組79.25%；治療6個月后，觀察組患兒癲癇發作頻率、每次持續時間低于參照組。這都提示左乙拉西坦聯合奧卡西平的治療效果明顯優于單用奧卡西平，本研究中，兩組患兒的不良反應總發生率差異無統計學意義，說明聯合用藥安全性高。有研究表明[6]，左乙拉西坦為高溶解性和高滲透性的吡咯烷酮衍生物，不經肝臟代謝，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化，從腎臟排泄。因此，左乙拉西坦具有較高耐受性與安全性，與奧卡西平聯用不會產生相互作用。

細胞免疫、炎癥因子等與癲癇反復發作密切相關，神經元受損后，免疫介導機制可導致炎癥因子的分泌增加，進而誘發神經元異常放電，而癲癇發作時，血腦屏障被破壞，導致血清炎癥因子大量釋放。有研究發現CRE患兒外周血Th1、Th17細胞明顯多于健康兒童，Treg細胞明顯少于健康兒童，說明CRE患兒體內存在免疫功能失調，促炎性細胞Th1、Th17細胞表達明顯升高，抗炎性細胞Treg細胞表達明顯下降[7]。IFN-γ可在中樞神經系統內產生興奮性影響，促進癲癇樣發電。IL-17A可誘導巨噬細胞、內皮細胞等產生多種炎癥因子與趨化因子，參與炎癥反應過程，同時參與多種神經系統疾病的發病過程[8]。COX-2參與神經細胞炎癥反應過程，COX-2水平增加則抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達，造成Th細胞亞群紊亂，導致炎性細胞因子大量增加，破壞血腦屏障后，促進癲癇發作[9]。本文研究結果顯示，治療6個月后，觀察組患兒外周血Th1、Th17細胞水平及血清IFN-γ、IL-17A、COX-2水平較參照組均降低，外周血Treg細胞水平高于參照組，說明左乙拉西坦聯合奧卡西平可有效改善CRE患兒體內免疫功能，降低體內炎性細胞因子的產生。可能與左乙拉西坦可抑制神經元異常放電，并可透過血腦屏障參與調節免疫-神經-內分泌系統，減少炎性介質的產生有關。

綜上所述，左乙拉西坦聯合奧卡西平對CRE患兒的治療效果確切，可顯著減低患兒癲癇發作的頻率及發作時間，調節機體免疫功能，降低炎性介質釋放，且用藥安全性高，值得應用。