重組人腦利鈉肽配合尼可地爾對老年急性心力衰竭患者心功能及生長分化因子-15水平的影響

王 遠

（蘇州工業園區星海醫院心內科，江蘇 蘇州 215000）

作為老年急性心血管疾病的常見疾病之一，急性心力衰竭主要表現為急性肺水腫、心源性休克、心源性暈厥等心血功能失調癥狀[1]，其不僅起病急、病情危重，還會因老年患者身體機能衰退再加上心功能受損，并發腎功能不全和呼吸系統疾病等多種并發癥[2]。目前，針對老年急性心力衰竭，臨床多采用以尼可地爾為代表的類硝酸酯藥物、以重組人腦利鈉肽（rhBNP）為代表的內源性激素類藥物及以左西孟旦為代表的鈣離子增敏劑為主的藥物治療方法改善患者心功能、延緩心衰癥狀發展[3]。上述單一藥物治療周期較長，病情驟然加重或出現耐藥性及其他不良事件的可能性依舊存在，且國內對于藥物單用時的治療效果及安全性的優劣爭議不斷。基于此，為尋求老年急性心力衰竭更為理想的藥物聯合治療方式，并探究藥物治療與患者心功能和心肌細胞應激反應間的關系，蘇州工業園區星海醫院特對2021年1月至2022年6月收治的100例老年急性心力衰竭患者進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取蘇州工業園區星海醫院于2021年1月至2022年6月收治的100例老年急性心力衰竭患者，按照數字隨機表法分為研究組（50例）和對照組（50例）。對照組年齡66～76歲，平均年齡（71.30±0.64）歲；病程3～8月，平均病程（4.63±0.57）月。研究組年齡68～75歲，平均年齡（71.50±0.80）歲;病程2～7月，平均病程（4.60±0.58）月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經蘇州工業園區星海醫院醫學倫理委員會批準，所納入患者及家屬簽署知情同意書。診斷標準：參照《2008年歐洲心力衰竭診治指南解讀》[2]中的相關標準，即：突發嚴重性呼吸困難，口唇青紫，且伴有泡沫樣痰，嚴重時患者口鼻腔中涌出大量粉紅色泡沫痰；聽診時兩肺出現廣泛的水泡音或哮鳴音；X線檢查下可見肺門典型蝴蝶形大片陰影向周圍擴展；患者出現心源性休克和心源性昏厥，并伴有局部或全身性抽搐、代謝性酸中毒、呼吸暫停等癥狀；常伴有全身冷汗、皮膚濕冷、意識障礙、面色蒼白和發紺。納入標準：①符合上述診斷標準并確診者患者；②年齡≥65歲；③未進行過系統性的、針對性的治療恢復，且無本研究中相關藥物過敏史。 排除標準：①合并認知功能障礙及其他精神疾病；②對本研究藥物過敏者。

1.2 治療方法給予所有患者常規治療，包括休息、限鈉和利尿等，同時在進行對比研究前3 d起，均停用其他擴張冠狀動脈藥物、減少心肌耗氧藥物和血管緊張素轉換酶抑制劑藥物等，以排除其他藥物干擾。研究期間，對照組使用尼可地爾片（通化仁民藥業股份有限公司，國藥準字H22024268，規格：5 mg/片）進行治療，5 mg/次，3次/d；研究組則在對照組的基礎上加用rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033，規格：0.5 mg）靜脈注射，即將0.5 mg的rhBNP混合1.0%生理鹽水靜脈推注，初始劑量為1.5 μg/kg，剩余藥液則按照7.5 ng/（kg·min）靜脈泵入，3 h內患者生命體征和血流動力學無不適反應則可調整為0.015 μg/（kg·min），維持21 h/次，1次/2 d。兩組治療期間需保持適當運動量，并禁食辛辣、油膩、生冷等食品，禁食海鮮。兩組治療周期均為4周。

1.3 觀察指標①治療總有效率。患者美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級[4]提高≥50%，且急性肺水腫、呼吸困難等相關病癥接近消失即為顯效；患者NYHA心功能分級提高≥30%但＜50%，且急性肺水腫、呼吸困難等病癥有所好轉則為有效；患者NYHA心功能分級提高＜30%或未提高，癥狀無改善為無效[5]。②不良心血管事件。觀察并記錄兩組治療期間發生的心室纖顫、休克、惡性心律失常等病。③血流動力學指標。治療前和治療后1 d分別對兩組患者血流動力學指標進行評估，包括使用汞柱式袖帶加壓法測量平均動脈壓（MAP）和使用電子血壓儀[江蘇富林醫療設備有限公司，蘇食藥監械（準）字2012第2200026號，型號：DX-W1型]測量心率（HR）變化情況。④心功能指標。應用自動心血管功能測試診斷儀（安徽電子科學研究所，型號：ZXG-G）分別于治療前后1 d記錄兩組患者左心室射血時間（LVET）與心臟等容收縮時間（ICT）。NYHA心功能分級[4]：按照心力衰竭癥狀的活動程度在治療前后3 d觀察并記錄兩組患者心功能受損狀況，NYHA心功能分級共4級，級別越高表明心功能受損越嚴重。于治療前后1 d分別抽取清晨空腹肘靜脈血0.5 mL，經過3 000 r/min離心后放置在-40 ℃的環境中，由專業醫師使用酶聯免疫吸附法測定兩組血清中生長分化因子-15（GDF-15），指標水平越高表明患者心肌細胞應激反應越嚴重。

1.4 統計學分析以SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料以（±s)）表示，采用t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療總有效率比較研究組患者治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療總有效率比較[例(%)]

2.2 兩組患者不良心血管事件總發生率比較研究組患者不良心血管事件總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不良心血管事件總發生率比較[例(%)]

2.3 兩組患者血流動力學指標比較治療后，兩組患者MAP、HR均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血流動力學指標比較（±s)）

表3 兩組患者血流動力學指標比較（±s)）

注：與治療前比較，*P＜0.05。MAP：平均動脈壓；HR：心率。1 mmHg=0.033 kPa。

MAP（mmHg）HR（次/min）治療前治療后治療前治療后組別例數研究組50121.7±9.587.2±8.4*99.7±6.179.1±5.5*對照組50121.2±8.393.9±8.5*99.8±6.286.4±5.8*t值0.2803.9640.0816.458 P值0.780＜0.0010.935＜0.001

2.4 兩組患者心功能指標比較治療后，兩組患者LVET、ICT、NYHA心功能分級及GDF-15均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者心功能指標比較（±s)）

表4 兩組患者心功能指標比較（±s)）

注：與治療前比較，*P＜0.05。LVET：左心室射血時間；ICT：心臟等容收縮時間；NYHA：美國紐約心臟病協會；GDF-15：生長分化因子-15。

組別nLVET（ms）ICT（ms）NYHA心功能分級（級）GDF-15（g/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組50310.4±18.8*133.9±16.6*38.2±10.526.5±5.4*3.72±0.152.03±0.092.87±0.160.93±0.08對照組50312.3±20.3*282.7±17.1*39.8±11.331.0±8.7*3.69±0.132.32±0.122.91±0.141.31±0.10 t值0.48644.1490.7343.1081.06913.6711.33020.982 P值0.628＜0.0010.4650.0030.288＜0.0010.187＜0.001

3 討論

急性心力衰竭通常由于各種心臟結構、功能性疾病導致心室充盈或心功能受損，心排血量不能夠滿足組織代謝，進而嚴重影響肺循環和體循環，若不采取及時有效的治療措施，不僅會加重患者心肌細胞損傷程度，還會引起其多器官衰竭；同時由于急性心力衰竭多發于老年人或特殊工作性質的人群，所以當下主要依靠藥物治療急性心力衰竭患者的各項體征指標，方法雖便捷安全，但對于單一或聯合藥物的臨床療效卻有著較高要求。

臨床上認為，急性心力衰竭是多種病因引起的心血管急性綜合征，患病后會不可避免地引起心排血量減少，心肌收縮力下降，使得靜脈血管回心血量在心臟中產生淤積，肺靜脈回流也因此受到阻塞，并且隨著心肌損傷，導致動脈血管口徑逐漸狹窄，病變區長期缺血缺氧，進而引發微循環障礙淤血，并改變心肌細胞基質，使組織器官代謝降解失調。所以在既往老年急性心力衰竭的臨床治療中，α受體拮抗劑、硝酸酯類藥物、內源性激素、β受體興奮劑和鈣離子增敏劑等藥物能夠減輕心肌缺氧情況，擴張血管，同時起到抗血栓與溶栓效果，上述藥物被認為是緩解患者病癥，提高其心功能指標的良好藥物選擇[6]。

尼可地爾是類硝酸酯藥物，能夠顯著緩解心肌急性缺血再灌注損傷，舒張靜脈血管，減少靜脈回心血量，進而減輕心臟前負荷；同時促進動脈血管離子通道開放，擴張冠狀動脈，達到改善心肌灌注微循環和心功能的治療目的[7]。但長期使用尼可地爾，會因其血流微循環增強效果加重血流動力學指標的惡化，影響患者心率與冠狀動脈血壓的平穩程度，進而帶來惡性心律失常等一系列心血管不良事件；同時長時間的使用也會產生一定程度的耐藥性，拉長藥物治療周期。而這一理念也與董榮等[8]的研究結論相符，因此該研究指出可在尼可地爾治療的基礎上聯合使用rhBNP。

rhBNP是近年來經DNA重組技術人工合成的B型鈉尿肽，在生物因子活性、基因排序及空間結構上均與內源性B型鈉尿肽相似，不僅能夠起到擴張冠狀動脈和靜脈血管、降低心臟前后負荷的作用，還能夠促進鈉排泄，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統及交感神經系統，緩解心肌細胞中GDF-15反應程度，進而調節循環血量，改善血管血流動力學，最終維持并優化心肌能量代謝機制[9]。GDF-15是一種能夠特異性反映心肌細胞受損程度的應激反應蛋白，正常狀態下，GDF-15在心肌細胞中的表達水平極低；但當心肌細胞出現缺氧或處于氧化應激狀態時，GDF-15便會因應激刺激而異常增加[10]。而rhBNP的聯用，便能夠通過作用于心肌組織，緩解其缺血缺氧狀態，并在此基礎上，降低GDF-15水平，進而達到保護心肌細胞、恢復心功能的治療目的。此外，rhBNP與尼可地爾的聯合治療也擺脫了單一藥物長期使用下所累積藥物毒素，并且由于rhBNP基因與內源性鈉尿肽相似，更易使機體接受。本次研究結果顯示，研究組患者治療總有效率高于對照組，且心室纖顫、休克、惡性心律失常等不良心血管事件總發生率低于對照組，說明rhBNP與尼可地爾在藥物效用上做到了相輔相成，不僅使治療效果得到了充分發揮，也最大限度地降低了治療帶來的毒副作用。與此同時，治療后，兩組患者MAP、HR、LVET、ICT、NYHA心功能分級及GDF-15均降低，且研究組均低于對照組，進一步證實rhBNP與尼可地爾聯用使患者的心血功能改善效果更加顯著，能夠在穩定心肌排血與供氧功能的同時，緩解患者心室受損程度，進而改善微循環。

綜上所述，重組人腦利鈉肽配合尼可地爾治療老年急性心力衰竭臨床效果顯著，能夠降低治療不良心血管事件的發生風險，提高心功能指標，改善血流動力學平衡，具有更好的治療效果和安全性。