TP 方案治療非小細胞肺癌系統評價再評價*

盛芳芳，許汝福，張 蓉

（中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院，重慶 400037）

非小細胞肺癌（NSCLC）患者在肺癌患者中占比超過85%。NSCLC 臨床癥狀較隱匿，確診時多已發展為中晚期，喪失了手術治療的時機，化學藥物治療（簡稱化療）成為此階段的主要治療手段［1-2］。目前，NSCLC 一線化療仍以順鉑為基礎，順鉑是《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版，2011 年）》《衛生部肺癌規范化診治指南（2011）》推薦的首選一線治療藥物。隨著紫杉醇、多西他賽等紫杉類新抗腫瘤藥物的出現，含鉑雙藥方案已逐漸成為中晚期NSCLC 治療的標準方案。其中，紫杉醇聯合順鉑（TP）方案為中晚期NSCLC 的一線治療方案，其有效性已獲證實，1 年生存率為35%～40%，優于單藥治療。有關TP 方案治療晚期NSCLC 的系統評價報道在文獻質量、證據等級、結局指標、療效及不良反應方面的結果均有一定差異，故對部分系統評價進行再評價十分必要。系統評價再評價在為證據使用者提供某一研究領域證據概覽的同時，還能從更高層面對系統評價/ Meta 分析的證據進行質量評價，其證據資源等級更高，解決臨床問題的時效性和可行性更強［3］。本研究中采用AMSTAR - 2 量表及GRADE 評估工具對已發表的TP 方案治療NSCLC 的系統評價/Meta 分析進行再評價，以整合該領域研究證據，并評估其在方法學質量和證據質量方面的現狀和存在的問題，以便為該領域臨床研究提供更集中可靠的證據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、萬方（WanFang）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國知網（CNKI）、維普（VIP）等數據庫。檢索時限為各數據庫自建庫起至2022年4月7日。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為“非小細胞肺癌”“紫杉醇”“順鉑”“系統評價”“Meta 分析”“薈萃分析”“元分析”等；英文檢索詞為“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“Paclitaxel”“Cisplatin”“metaanalysis”“systematic review”等。同時查閱已納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為系統評價或Meta 分析，設計方法不限；研究對象為臨床病理/ 細胞學檢查證實的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者，其年齡、性別、種族、發病時間和來源不限；干預措施（觀察組）為TP 方案，對照措施（對照組）為其他藥物聯合順鉑治療；結局指標包括①有效率，②1 年生存率，③白細胞減少發生率，④中性粒細胞減少發生率，⑤血小板減少發生率，⑥貧血發生率，⑦惡心嘔吐（等消化系統反應）發生率。

排除標準：重復發表的文獻；非中、英文文獻；會議摘要、評論、基礎實驗、傳統綜述；未包含本研究涉及的結局指標；數據不全且無法聯系原作者的文獻；與干預措施無關的系統評價或Meta 分析；中醫藥療法之間的研究比較。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員分別按文獻納入與排除標準，通過閱讀題目、摘要及全文篩選文獻，如遇分歧，討論解決或咨詢第三方。采用統一的文獻數據提取表，提取內容包括：第一作者、發表年份、干預措施、對照措施等基本信息；文獻檢索、納入研究、研究樣本及對納入研究的方法學質量評價等系統評價方法學信息；對各結局指標的定量統計分析結果及主要結論。

1.4 評價方法

1.4.1 方法學質量評價

采用AMSTAR - 2 量表對納入研究進行方法學質量評價。量表共16 個條目，根據評價標準的符合程度分別評價為“是”“否”“部分是”，其中條目2，4，7，9，11，13，15 為關鍵條目。研究的可信度分級為“高”“中等”“低”“極低”。

1.4.2 證據等級評價

采用GRADE 評估工具從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚5 個方面對納入研究的結局指標進行證據質量評級，降1級為中級證據，降2級為低級證據，降3 級為極低級證據。局限性：降1 級表示納入研究未分配隱藏或未設盲法（即有偏倚風險）；不降級表示不存在該情況（下同）。不一致性：降1級表示結果存在異質性（I2>50%）。間接性：降1級表示無兩藥的直接比較，僅通過相同對照措施來間接比較。不精確性：降1 級表示納入研究的樣本量太小（總樣本量<400）或95%置信區間（CI）范圍過寬。發表偏倚：降1 級表示倒漏斗圖顯示不對稱，或納入研究數量<5且結果為陽性，存在發表偏倚的可能。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。連續型變量采用風險差（RD）及其95%CI分析，二分類變量資料采用比值比（OR）及其95%CI分析；其余指標采用描述性分析。各研究結果間若無明顯異質性（P> 0.1，I2<50%），則采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。采用倒漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

初步檢索共獲得相關文獻637 篇，經剔重、閱讀題目、摘要及全文后，最終納入9 篇文獻［4-12］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of study screening

2.2 納入文獻的基本特征

9 篇文獻中包括英文文獻1 篇、中文文獻8 篇；系統評價4 篇、Meta 分析5 篇，發表時間均為2010 年至2020 年。其中3 篇文獻采用Cochrane 手冊推薦的偏倚分析評估工具進行質量評價，4 篇文獻采用Jadad 量表，2 篇未提及。納入文獻的基本特征見表1（其中，RCT為隨機對照試驗；順為順鉑；長為長春瑞濱，吉為吉西他濱，伊為伊立替康；放化療為放射治療和化療）。

表1 納入系統評價/Meta分析的基本信息Tab.1 Basic information of included systematic reviews/Meta-analyses

2.3 納入文獻的質量評價

方法學質量評價：9篇文獻中1篇為中級［4］，其他均為極低級［5-12］。僅有1 篇英文文獻有成文的計劃書并已注冊［4］；9 篇文獻均未說明納入研究類型的原因［4-12］；2篇文獻未采用雙人重復式文獻選擇和數據提取［7，11］；1 篇文獻提供了排除文獻清單并說明原因［4］；2 篇文獻未采用偏倚風險評價工具進行評價［7，10］；5 篇文獻未對發表偏倚進行充分調查［5，7，9-10，12］；9 篇文獻均未報告潛在利益沖突來源［4-12］。詳見表2（帶#條目為關鍵條目；帶*的“是”為“部分是”）。

表2 納入文獻方法學質量評價結果Tab.2 Results of methodological quality evaluation of included studies

結局指標的證據質量分級：納入文獻的結局指標共46 個，其中高級質量指標7 個（15.22%），中級質量指標15 個（32.61%），低級質量指標11 個（23.91%），極低級質量指標13 個（28.26%）。導致降級的因素主要為局限性（54.35%）、不一致性（34.78%）、不精確性（41.30%）及發表偏倚（39.13%），結果見表3。

表3 納入文獻的GRADE證據等級評價結果Tab.3 Results of evidence quality evaluation of included studies by GRADE assessment tool

2.4 結局指標分析

有效率：有9 篇文獻［4-12］報道，涉及患者9 897 例。各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I2=89%），采用隨機效應模型分析。結果表明，觀察組有效率與對照組無統計學差異［RD =0.03，95%CI（- 0.03，0.09），P=0.33］，倒漏斗圖提示存在發表偏倚。詳見圖2。

圖2 有效率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.2 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（effective rate）

1 年生存率：有6 篇文獻［4-5，8-11］報道，涉及患者6 670 例。各研究間有統計學異質性（P= 0.000 2，I2=82%），采用隨機效應模型分析。結果表明，觀察組1 年生存率與對照組無統計學差異［RD =0.04，95%CI（- 0.02，0.10），P= 0.20］，倒漏斗圖提示存在發表偏倚。詳見圖3。

圖3 1年生存率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.3 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（one-year survival rate）

白細胞減少發生率：有8 篇文獻［5-12］報道，涉及患者4 207 例。各研究間有統計學異質性（P =0.004，I2=71%），采用隨機效應模型分析。結果表明，觀察組白細胞減少發生率與對照組無統計學差異［OR =1.23，95%CI（0.92，1.66），P=0.16］，倒漏斗圖提示存在發表偏倚。詳見圖4。

圖4 白細胞減少發生率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.4 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（leukopenia）

中性粒細胞減少發生率：有3 篇文獻［4-5，10］報道，涉及患者6 036 例。各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I2=90%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，觀察組與對照組中性粒細胞減少發生率無顯著差異［OR =0.98，95%CI（0.68，1.40），P= 0.90］，倒漏斗圖提示存在發表偏倚。詳見圖5。

圖5 中性粒細胞減少發生率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.5 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（neutropenia）

血小板減少發生率：有8篇文獻報道［4-8，10-12］，涉及患者8 004例。各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I2= 95%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，觀察組血小板減少發生率顯著低于對照組［OR=0.35，95%CI（0.15，0.77），P=0.01］，倒漏斗圖提示存在發表偏倚。詳見圖6。

貧血發生率：有4 篇文獻［4-5，7，10］報道，涉及患者5 404 例。各研究間有統計學異質性（P =0.000 1，I2 =85%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，觀察組貧血發生率顯著低于對照組［OR =0.55，95%CI（0.31，0.98），P= 0.04］，倒漏斗圖提示存在發表偏倚。詳見圖7。

圖7 貧血發生率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.7 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（anemia）

惡心嘔吐發生率：有9 篇文獻［4-12］報道，涉及患者9 491 例。各研究間有統計學異質性（P < 0.000 01，I2=91%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，觀察組惡心嘔吐發生率與對照組無統計學差異［OR=1.03，95%CI（0.68，1.56），P=0.90］，倒漏斗圖提示存在發表偏倚。詳見圖8。

圖8 惡心嘔吐發生率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.8 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（nausea and vomiting）

3 討論

化療為延長晚期NSCLC 患者生存期、提高其生活質量的重要手段。鉑類藥物與化療藥物聯用可提高療效，減少藥品不良反應。紫杉醇為抗微管藥物，通過抑制微管蛋白的解聚，將腫瘤細胞的有絲分裂阻滯于G/M 期，進而發揮抗腫瘤作用。順鉑屬細胞周期特異性藥物，效果顯著，與多種藥物聯用可發揮協同抗腫瘤作用，增強臨床治療的有效性［13］。唐柳媚［14］的研究發現，順鉑聯合環吡酮胺對人肺癌細胞A549 有協同抗腫瘤作用，通過調節細胞凋亡相關的Bcl-2 家族蛋白的表達對線粒體功能造成障礙，同時誘導A549 細胞內的氧化還原狀態失衡，引起細胞氧化應激造成其凋亡。全吉淑等［15］的研究表明，大豆異黃酮與順鉑聯用時，其抑制A549 細胞生長的效應顯著強于單獨用藥。宋天嬌［16］的研究顯示，雷公藤氯內酯醇可通過PI3K 途徑誘導A549細胞自噬并增加其對順鉑的敏感性。

TP方案兩藥具有協同作用，可有效抑制腫瘤細胞的分化、增殖，阻止腫瘤細胞的細胞周期進展（從G1期發展為S 期）。黃鏡等［17］的研究認為，可考慮TP 方案作為晚期食管癌的主要治療方案。另有研究發現，TP 方案治療晚期NSCLC 療效較好，毒副反應可耐受，可保證患者的生活質量［18-19］。朱越［20］通過分析患者血清癌抗原125、組織多肽抗原等指標水平，發現紫杉醇腹腔熱灌注化療聯合TP 方案治療晚期上皮性卵巢癌的療效優于單用TP 方案。針對非手術治療局部晚期宮頸癌患者，采用TP新輔助化療方案可提高近期療效，促進腫瘤縮小，顯著降低腫瘤標志物水平，且不增加副作用［21］。

目前，有關TP 方案與其他藥物聯合順鉑治療晚期NSCLC 的系統評價在文獻質量、證據等級、結局指標等方面均存在差異，結果也不一致。基于此，本研究中篩選了國內外常用的8 個數據庫中有關TP 方案治療NSCLC 的系統評價/Meta 分析文獻，結果發現，TP 方案治療NSCLC 的系統評價/Meta 分析文獻普遍能遵循報告規范，但方法學質量、證據質量亟待提高；結局指標表明，TP方案與其他藥物聯合順鉑方案在有效率和1年生存率無統計學差異，但在不良事件方面，可降低血小板減少及貧血的發生率，而消化道不良反應、白細胞減少及中性粒細胞減少的發生率無統計學差異，可為臨床制訂藥物治療方案提供依據。

綜上所述，TP方案治療NSCLC有一定優勢，但目前有關系統評價/ Meta 分析文獻的方法學質量較低，TP方案治療NSCLC 是否有優勢仍需長期和全面的研究，本研究結果可為臨床治療NSCLC提供一定依據。