達(dá)比加群酯和華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)中的臨床療效及安全性*

彭 勇,趙路堯,黃 軼,方 譯,劉建清,鄭春華

南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院心內(nèi)二科,江西南昌 330006

心房顫動(dòng)(AF)是一種常見的心律失常,截至2019年,全球AF患者約5 970萬例[1]。55歲以上歐洲人群中,1/3罹患AF[2]。2008年我國一項(xiàng)納入29 079例30～85歲人群的流行病學(xué)調(diào)查提示,年齡校正后AF患病率為0.65%,>80歲人群高達(dá)7.50%[3]。AF藥物治療的關(guān)鍵在于抗凝。華法林是經(jīng)典抗凝藥物,可有效降低AF患者血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但其治療窗窄,許多藥物、食物均影響其抗凝效果,給藥過程中需密切觀察并動(dòng)態(tài)調(diào)整用藥,而且因其價(jià)格低廉,僅有部分患者選擇。近年因新型冠狀病毒感染等原因?qū)е卤O(jiān)測凝血功能困難,極大地增加了用藥患者的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)口達(dá)比加群酯這類新型口服抗凝藥(NOAC)有效降低了非瓣膜性AF(NVAF)患者栓塞發(fā)生率,且安全性好,但因其價(jià)格昂貴,難以被大部分患者接受。隨著藥品集中帶量采購政策深入推進(jìn),目前,國產(chǎn)NOAC因?yàn)閮r(jià)格低廉為部分患者所選擇。本研究比較國產(chǎn)達(dá)比加群酯、進(jìn)口達(dá)比加群酯和華法林在非瓣膜性AF抗凝治療中的療效及安全性,旨在為臨床提供相關(guān)證據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年3月至2021年12月在本院心內(nèi)科就診的141例NVAF患者作為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為華法林組(51例)、國產(chǎn)達(dá)比加群酯組(44例)和進(jìn)口達(dá)比加群酯組(46例)。3組患者性別、年齡等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)患者既往疾病史和24 h動(dòng)態(tài)心電圖確診為持續(xù)性AF的患者;(2)經(jīng)心臟超聲檢查診斷為NVAF的患者;(3)NVAF患者卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分(CHA2DS2-VASc評分)男性≥2分,女性≥3分的患者;(4)NVAF患者出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分(HAS-BLED評分)<3分的患者;(5)無抗凝治療禁忌證的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心臟超聲檢查確診為風(fēng)濕性心臟瓣膜病或確診為人工瓣膜置換術(shù)的患者;(2)由于繼發(fā)性因素造成的AF(發(fā)病時(shí)間<48 h)且通過治療可完全治愈的患者,如外科手術(shù)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、急性心肌梗死、心肌炎等;(3)存在活動(dòng)性出血的患者,如消化道出血、腦出血或合并血友病、皮膚、黏膜出血等;(4)同時(shí)需要使用本研究以外的抗血小板、抗凝藥物者,以及影響抗凝藥物的情況;(5)嚴(yán)重肝、腎功能不全的患者。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 3組患者基線資料比較[n/n或或n(%)]

1.2方法 華法林組使用華法林片(芬蘭奧立安集團(tuán)生產(chǎn),注冊證號H20171095)抗凝治療,初始劑量為1.5 mg/d,口服,治療3、6、9 d后復(fù)查凝血功能指標(biāo)水平,并根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)及時(shí)調(diào)整華法林用量,使INR維持在2.0～2.5。國產(chǎn)達(dá)比加群酯組使用國產(chǎn)達(dá)比加群酯膠囊(成都苑東生物制藥股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20213281)治療,每次110 mg,2次/天,口服。進(jìn)口達(dá)比加群酯組使用進(jìn)口分裝達(dá)比加群酯膠囊(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字J20171036)治療,每次110 mg,2次/天,口服。3組療程均為12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 觀察3組患者治療前、治療6個(gè)月后凝血功能指標(biāo)水平,包括活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和凝血酶時(shí)間(TT);觀察3組患者治療前及治療12個(gè)月后日常生活能力量表(ADL)評分、精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分;記錄3組患者治療期間血栓栓塞事件(缺血性腦卒中、心肌梗死、下肢靜脈栓塞、肺栓塞)、出血事件(出血性腦卒中、顱外大出血、一般出血)及肝、腎功能明顯異常發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.13組患者治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較 3組患者治療前后APTT、PT、TT比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較

2.23組患者治療前后ADL、MMSE評分比較 3組患者治療前后ADL、MMSE評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后 ADL、MMSE評分比較分)

2.33組患者血栓栓塞事件發(fā)生情況比較 3組患者總栓塞事件發(fā)生情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.593,P=0.469)。見表4。

表4 3組患者栓塞事件發(fā)生情況比較(n)

2.43組患者出血事件發(fā)生情況比較 3組患者出血性腦卒中、顱外大出血發(fā)生情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);3組患者一般出血事件發(fā)生情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者出血事件發(fā)生情況比較(n)

2.53組患者肝、腎功能異常發(fā)生情況比較 3組患者治療期間均未見肝、腎功能明顯異常。

3 討 論

NVAF是臨床最常見的心律失常,其導(dǎo)致男性全因病死率增加1.5倍,女性增加2.0倍[4],其心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加2.0倍,年發(fā)病率為0.4%～2.5%。NVAF還增加缺血性腦卒中及體循環(huán)動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn),年發(fā)生率分別為1.92%和0.24%。NVAF患者缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是非AF患者的4～5倍,可致約20%的致死率及約60%的致殘率[3]。NVAF相關(guān)缺血性卒中早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)均增加。亞裔AF患者較非亞裔患者更易發(fā)生缺血性腦卒中,同時(shí),出血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦較高[5]。

血栓栓塞性并發(fā)癥是AF致死、致殘的主要原因。抗凝治療是AF患者治療的基石,口服抗凝藥物主要包括維生素K抑制劑(華法林)、直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)、直接Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班和阿哌沙班)[6-7]。華法林用于AF患者的抗凝治療歷史悠久,證據(jù)充分,但因其較窄的安全治療窗口、頻繁的用藥監(jiān)測,對高出血風(fēng)險(xiǎn)及用藥監(jiān)測困難患者而言,它并非是理想的選擇[8-9]。

達(dá)比加群酯是繼華法林后被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于NVAF抗凝治療的藥物,其臨床療效的證據(jù)源自RE-LY研究[10],該研究表明,達(dá)比加群酯在預(yù)防AF發(fā)生腦卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面不劣于華法林,同時(shí),可降低顱內(nèi)出血、總體出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)。后續(xù)對服用達(dá)比加群酯的患者進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn),兩種劑量的達(dá)比加群使用者腦卒中和病死率相似,證實(shí)了兩種劑量達(dá)比加群酯的長期療效及安全性。本研究結(jié)果顯示 ,3組患者治療期間血栓栓塞事件發(fā)生情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可見華法林、國產(chǎn)達(dá)比加群酯、進(jìn)口達(dá)比加群酯在抗栓抗凝效果方面無明顯差異。3組患者一般出血事件發(fā)生情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。國產(chǎn)達(dá)比加群酯組和進(jìn)口達(dá)比加群酯組出血事件,特別是一般出血風(fēng)險(xiǎn)均低于華法林組,而進(jìn)口達(dá)比加群酯組和國產(chǎn)達(dá)比加群酯組出血風(fēng)險(xiǎn)無差異。可見國產(chǎn)及進(jìn)口達(dá)比加群酯具有一致的安全性。

達(dá)比加群酯可用于成年NVAF患者的腦卒中和系統(tǒng)性栓塞預(yù)防,其不需要常規(guī)監(jiān)測抗凝強(qiáng)度。除特殊情況,如腎功能不全、高齡、低體質(zhì)量等,均為固定劑量,一般治療人群不需要調(diào)整劑量。達(dá)比加群酯口服后吸收快,血藥濃度較華法林更容易達(dá)到峰值并且迅速發(fā)揮抗凝作用,因而不需要早期使用肝素。另外達(dá)比加群酯半衰期較華法林短,決定了此類藥物停用后抗凝作用消失快,其抗凝效果不受食物影響更是較大的優(yōu)點(diǎn)之一。2020年歐洲《心房顫動(dòng)診斷和管理指南》建議:對于CHA2DS2-VASc評分;男性≥2分、女性≥3分的AF患者,建議口服抗凝治療(I,A);對于CHA2DS2-VASc 評分:男性=1分、女性=2分的AF患者,應(yīng)考慮口服抗凝治療(Ⅱa,B)。除二尖瓣中至重度狹窄或機(jī)械瓣置換術(shù)后患者,相對于華法林,NOAC是更優(yōu)選的抗凝方案(I,A)[11]。但對于嚴(yán)重腎損害、妊娠期和哺乳期及抗磷脂抗體綜合征患者,不推薦使用NOAC(Ⅲ,C)[12]。目前,常規(guī)檢測凝血功能中的APTT、PT和TT只能定性分析NOAC的應(yīng)用與否,無法定量分析相關(guān)指標(biāo)與NOAC的量效反應(yīng)關(guān)系[13],與本研究所觀察到的結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn),3組患者抗凝治療6個(gè)月后 APTT、PT、TT比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。針對本研究所選擇的達(dá)比加群酯量效反應(yīng)關(guān)系的稀釋TT 或凝血酶原活性檢測均未在臨床常規(guī)開展。而相對于華法林的拮抗劑維生素K而言,針對達(dá)比加群酯合并大出血所選擇的依達(dá)賽珠單抗注射液非常昂貴而難以獲得。

AF可增加認(rèn)知功能下降、癡呆、阿爾茲海默病、血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn),即使對于沒有腦卒中的患者,AF同樣可以導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和海馬部萎縮,其中對認(rèn)知的影響主要表現(xiàn)在學(xué)習(xí)能力、記憶力、執(zhí)行力和注意力下降等方面[3]。本研究發(fā)現(xiàn),3組患者治療前及治療12個(gè)月后ADL、MMSE評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明本研究華法林、國產(chǎn)達(dá)比加群酯、進(jìn)口達(dá)比加群酯在對患者的日常生活能力及精神狀態(tài)影響方面無差異。

綜上所述,國產(chǎn)達(dá)比加群酯及進(jìn)口達(dá)比加群酯對NVAF患者凝血功能、日常生活能力、精神狀態(tài)的影響及對血栓栓塞事件的預(yù)防作用與華法林相似,但國產(chǎn)達(dá)比加群酯及進(jìn)口達(dá)比加群酯可更有效地減少總出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但二者之間無明顯差異。國外學(xué)者納入中低收入國家人群的研究進(jìn)行的薈萃分析提示,從患者角度來看,NOAC比華法林更具成本效益[14]。NOAC更好地滿足了就醫(yī)不便患者的抗凝依從性和安全性,提高了他們的生活質(zhì)量和治療滿意度[15]。國產(chǎn)NOAC價(jià)格低廉、效果良好,值得臨床推廣應(yīng)用。