基于肝絡病理論探討中藥干預低γ-GT型嬰兒肝內膽汁淤積性肝病療效特點及預后不良因素*

張曉輝 何 強 張艷菊 馬津京 林筱萱 尤圣杰△

1.北京中醫藥大學東直門醫院 (北京, 100700) 2.國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院中醫科 3.國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部

嬰兒肝內膽汁淤積性肝病是嬰兒常見的肝臟疾病,目前已成為中國兒童肝病的首位住院原因[1]。患兒若膽汁淤積持續不緩解,可加速肝細胞損害,隨病程進展而發展為肝纖維化和肝硬化[2],危及患兒健康及生命。低γ-GT(<100 μ/L)型肝內膽汁淤積性肝病部分與遺傳性病因有關,預后不良。有資料顯示低γ-GT型嬰兒肝內膽汁淤積性肝病約有1/3不能明確病因[3], 47.4%(27/57)患兒西藥治療效果欠佳,預后不良[4]。肝絡病理論是絡病學說的重要內容,在我們的臨床實踐中發現,部分低γ-GT型嬰兒膽汁淤積性肝病患兒,基于中醫肝絡病理論,予以中藥干預治療,可以緩解膽汁淤積狀態,改善肝功能,取得了較好效果[5]。本研究旨在通過基于肝絡病理論中藥干預低γ-GT型嬰兒膽汁淤積性肝病療效對比,明確中藥干預療效特點,并篩選預后不良風險因素,為判斷低γ-GT型嬰兒膽汁淤積性肝病的中醫治療預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 72例患者為2019年6月2022年7月在北京兒童醫院中醫科住院部及門診就診的低γ-GT型膽汁淤積性肝病患兒。其中男40例,女32例,平均年齡42.5 d。患兒家屬均簽署知情同意書。本研究已通過首都醫科大學附屬北京兒童醫院倫理審查委員會審查(審批號：IEC-C-008-A08-V.05.1)。

1.2 診斷標準、納入標準及排除標準 診斷標準：西醫診斷符合2004年美國兒科學會膽汁淤積性肝病診斷標準[6]。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》的診斷標準、《2018年中醫兒科臨床診療指南·胎黃(修訂)》及全國中醫藥行業高等教育“十三五”創新教材《絡病學》[9],分為：①濕熱滯絡證：皮膚及鞏膜色黃,色鮮明,納奶欠佳或納差,吐奶,小便黃,大便黃色粘稠,舌質紅,苔黃膩,指紋紫滯;②肝絡郁滯證：皮膚及鞏膜色黃,晦暗,腹脹,煩躁,易哭鬧,不易哄,大便淺色,舌質紅,苔白,指紋滯;③肝絡瘀阻證：皮膚及鞏膜色黃,暗黃晦暗,腹壁青筋,脅下痞塊,大便淺色,舌質暗紅,舌底脈絡瘀青、指紋滯;④絡虛不榮證：皮膚及鞏膜色黃,少澤,納奶欠佳,進食少,大便稀溏,色淡,小便黃,舌淡,苔薄,指紋淡滯。納入標準：①符合以上中西醫診斷標準;②血清γ-GT<100 U/L;③患兒家屬知情并簽署同意書。排除標準：①合并其他臟器、系統病變;②并發重要臟器功能衰竭;③對相關藥物過敏者。

1.3 治療方法 患兒均給予熊去氧膽酸(UDCA) 10～15 mg/(kg·d),分兩次口服;葡醛內酯片25 mg/次,3次/d;中藥基本方：茵陳12 g,金錢草、茯苓、丹參、澤蘭、生麥芽各10 g,通草、黃柏、桃仁、紅花各3 g,白術4 g,赤芍9 g,鱉甲6 g,隨證加減,水煎服,1日1劑,20～30 ml/次,2次/d。同時補充維生素A、K、D等脂溶性維生素,凝血功能異常者予血漿或纖維蛋白原支持治療,合并巨細胞病毒感染者予更昔洛韋治療。療程均為4周。

1.4 觀察項目 ①基本信息：通過北京兒童醫院信息系統數據庫及病歷資料,收集患兒的人口學特征,包括發病年齡、性別、出生情況(是否早產)等。②治療前后血清學資料：包括白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、肝功能(AST、ALT、TBil、DBil、γ-GT、ALP、TBA、Alb)、凝血功能(PT)等。③治療前肝脾大小情況。④中醫證型分布情況。

1.5 療效判定與分組標準 根據治療4周后療效,將患者分為治療有效組和治療不佳組。療效判定標準參考《中醫病癥診斷療效標準·中醫兒科病證診斷療效標準》制定。治療有效組：①痊愈：皮膚、鞏膜黃染完全消退,肝脾大回縮,肝功能恢復正常,癥狀積分減少≥90%;②顯效：皮膚、鞏膜黃染明顯消退,肝脾大明顯回縮,肝功能明顯恢復,60%≤癥狀積分減少<90%;③有效：皮膚、鞏膜黃染有所消退,肝脾大有所回縮,肝功能有所恢復,30%≤癥狀積分減少<60%。治療不佳組為治療無效：不符合以上標準者,癥狀積分減少<30%。癥狀按輕重計分。無：0分;輕度：2分：中度：4分;重度：6分。病證積分減少率=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%。

1.6 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗或方差分析;非正態分布的計量資料以中位數(四分位數)表示,組間比較采用秩和檢驗(Mann-Whitney U檢驗)。計數資料采用頻數(百分數)表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗。并先后采用單因素和多因素的Logistic回歸分析,計算各指標及證型對治療效果的影響。對回歸分析所得的預測因子與療效行ROC曲線分析,以評價其預測膽汁淤積患兒的療效的準確度、特異性及敏感性。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床特點

2.1.1 實驗室檢查指標 見表1。

表1 治療前血清學及超聲指標在兩組患兒中的比較

2.1.2 兩組患兒中醫證候分布 見表2。

表2 兩組患兒中醫證候構成情況 [例數(%)]

2.2 中醫各證型治療前實驗室檢查指標的比較 見表3。

表3 中醫各證型治療前實驗室檢查指標比較

2.3 治療不佳相關因素分析

2.3.1 單因素Logistic回歸分析 單因素Logistic回歸分析顯示治療前TBil、DBil及γ-GT水平與嬰兒膽汁淤積性肝病治療效果相關(TBil：P=0.008,DBil：P=0.002,γ-GT：P=0.000)。見表4。

表4 預后危險因素的單因素Logistic回歸

2.3.2 多因素Logistic回歸分析 將單因素Logistic分析有統計學意義的變量作為自變量行多因素Logistic回歸分析,結果顯示治療前γ-GT水平是影響嬰兒膽汁淤積性肝病治療效果的獨立危險因素(P=0.001)。見表5。

表5 預后危險因素的多因素Logistic回歸

2.3.3 治療前γ-GT評價療效的ROC曲線分析 根據ROC曲線分析,治療前γ-GT水平可以較好的預測膽汁淤積患兒的療效(AUC=0.797),其最佳臨界點為58 U/L,其敏感性為76%,特異性為85%,即本組嬰兒治療前γ-GT水平高于58 U/L時,患兒將獲得較好的中藥治療效果,優于γ-GT低于58 U/L患兒。見圖1。

圖1 治療前γ-GT評價預后的ROC曲線分析

2.3.4 中醫各證型治療有效與不佳組間治療前γ-GT水平比較 進一步對各證型治療有效組與不佳組間的治療前γ-GT水平進行比較,結果顯示各證型治療有效組治療前γ-GT水平均高于58 U/L,而治療不佳組均低于58 U/L。見表6。

表6 中醫不同證型治療有效與不佳組間治療前γ-GT水平比較

3 討論

嬰兒膽汁淤積性肝病臨床以皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢、糞便顏色變淺而小便顏色加深,同時合并有病理性肝臟體征如質地變硬或伴有肝臟腫大為特點。本病按發病部位可大致分為肝外膽汁淤積和肝內膽汁淤積,前者往往需要外科干預,而后者主要與遺傳、代謝、早產、感染、藥物等因素有關。γ-GT存在于人體各組織器官中,但血清中絕大多數γ-GT來源于肝臟,是膽汁淤積的重要指標[10]。多數膽汁淤積性肝病γ-GT水平增高,但部分膽汁淤積卻以低γ-GT為特點。低γ-GT型嬰兒肝內膽汁淤積性肝病病因眾多,多數與遺傳代謝病相關,且預后不良。目前尚沒有批準用于治療兒童膽汁淤積癥的藥物[11],很大程度上仍然是對癥治療,減輕瘙癢,以及補充脂溶性維生素。Kotb等[12]的研究發現,熊去氧膽酸(UDCA)不僅對患有膽汁淤積的新生兒無效,使用后會妨礙其治愈的機會,并且與嚴重的并發癥和死亡率相關。Murray-Brow[13]對納曲酮治療膽汁淤積性瘙癢做了系統回顧研究,發現納曲酮雖然可以改善膽汁淤積患者的瘙癢癥狀,但表現出了較為明顯的副作用。同樣的,考來烯胺在新生兒膽汁淤積瘙癢癥中的應用及研究亦較為缺乏[14]。

中醫干預治療膽汁淤積導致的黃疸具有一定優勢。早在《黃帝內經》中黃疸便作為獨立的病名出現,《金匱要略》更是將黃疸的辨證論治作為一個專題進行討論,并對后世醫家產生了深遠的影響。肝絡病理論是中醫絡病理論的重要組成之一,從絡病理論闡述治療肝臟疾病者早已有之[15]。《素問·繆刺論》亦說：“邪客于足少陽之絡,令人脅痛不得息”。葉天士提出“久病入絡”,“久病血瘀”,吳以嶺在《絡病學》中明確提出“肝絡病”的概念[9]。人體絡脈遍布全身,通徹各處,內外表里無處不至,肝主疏泄、主藏血,疏通暢達人體氣血是其主要生理功能。肝氣郁滯主要表現為氣機的升降出入失常,臟腑功能之間的協調紊亂,而氣滯則血瘀,日久則入絡。膽汁由肝的精氣所化生,其排泄離不開肝臟的正常作用,肝絡是肝臟行使功能的基礎。目前,絡病理論在肝纖維化、肝硬化等病因病機的認識及指導治療方面有著重要的意義。我們在臨床中應用肝絡病理論治療兒童膽汁淤積性肝病,也取得了一定的效果[5,15]。因此,我們嘗試應用基于肝絡病理論治療低γ-GT型嬰兒肝內膽汁淤積性肝病。

本研究納入低γ-GT型嬰兒膽汁淤積性肝病患兒72例,基于肝絡病理論對其進行中藥干預,根據治療4周后療效,將患兒分為治療有效組和治療不佳組。與治療有效組相比,治療不佳組中肝絡瘀阻、肝絡郁滯,及絡虛不榮證占比較大。絡病早期往往以功能性病變為主,以絡氣郁滯為主要病機,如以濕熱滯絡、肝絡滯熱證為主;疾病進展,氣病及血,進而出現絡脈瘀阻;血瘀不暢,瘀阻氣血生化之源導致絡脈失養,絡虛不榮。進一步對不同證型組間的實驗室指標進行比較,結果顯示濕熱滯絡證與肝絡瘀阻證之間多個肝功能指標均存在差異,提示在膽汁淤積疾病進展過程中,實驗室指標的嚴重程度與肝絡病的進展存在一致性,為判斷中醫證候預后提供了客觀化的依據。

在肝臟疾病中,治療前γ-GT及其變化能夠亦能較好地預測的患者組織學改善的程度,對預后有一定的指導意義[16]。Logistic回歸分析結果提示γ-GT為影響嬰兒肝內膽汁淤積性肝病治療效果的獨立危險因素。進一步采用ROC曲線分析,發現當治療前γ-GT水平高于58 U/L時,患兒將獲得較好的治療效果。進一步對各證型治療有效與不佳組之間治療前γ-GT水平進行比較,結果均與以上結論相符。Wang等[17]的研究顯示較低的γ-GT水平可能是獲得較差治療效果的預測因素。Lu等[18]的研究表明當γ-GT水平≤75 U/L時,應盡早接受遺傳/代謝測定。

應用肝絡病理論可以改善部分低γ-GT型膽汁淤積患兒的癥狀,尤其當患兒辨證屬濕熱滯絡證時,積極治療可能預后較好。但如果患兒γ-GT水平<58 U/L,臨床以肝絡郁滯、肝絡瘀阻、絡虛不榮證者,提示預后更加不良,需進一步密切監測,應向家長告知病情,盡早行進一步檢查及干預。

本研究由于病例資料受客觀因素影響,納入病例較少等可能會造成結果存在一定偏差。且本研究僅分析了低γ-GT型膽汁淤積性肝病患兒治療的近期療效,其遠期隨訪仍在進行中,而對于指標的動態改變以及中藥的干預時間、使用方法等仍有待進一步研究。