肝硬化患者Child-Pugh分級與吲哚菁綠試驗及iMELD評分相關性研究

楊 梅 張爭運 牛海艷 孫建紅 許 威 柳 華

武警特色醫學中心消化內科 天津市肝臟胰腺纖維化及分子診療重點實驗室 (天津, 300162)

肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖為特征的病理階段,患者常因并發腹水、消化道出血等導致多臟器功能衰竭而死亡[1]。肝硬化患者長期預后差,5期患者年病死率高達87%[2]。因此,早期評估肝臟功能狀態、及時預防及治療顯得尤為重要。臨床評價肝功能指標很多,靜態性指標包括肝臟生化、Child-Pugh分級(Child分級)及綜合終末期肝病模型評分(iMELD)等,ICG清除試驗可動態性評估肝儲備功能。其中,iMELD評分是在終末期肝病模型評分(MELD)的基礎上結合血清鈉及年齡衍生出來的,對于終末期肝病患者預后有更好的評估價值[3-5]。本研究通過比較Child評分、ICG清除試驗和iMELD評分評估肝硬化患者肝功能的應用價值,為臨床準確評估其預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2019年1月至2021年6月在武警特色醫學中心消化病科住院的肝硬化患者,共有78例納入研究。肝硬化診斷標準符合《肝硬化診治指南》[1],并排除合并妊娠婦女、嚴重心肺基礎疾病及惡性腫瘤的患者。

1.2 ICG清除試驗流程 采用脈搏染料光密度法和DDG-3300K肝功能儲備分析系統,在患者禁食禁水8 h后,測量其身高、體質量,抽取其外周靜脈血測定血紅蛋白,將上述指標輸入肝功能儲備分析儀。用藥量為0.5 mg/kg,用5 ml滅菌注射用水將ICG試劑稀釋為5 mg/ml備用。患者在禁食禁水8 h安靜狀態下平臥15 min后,將肝功能儲備分析儀的鼻感光探頭正確連接于患者鼻翼處,在5～10 s內,從一側肘正中靜脈中勻速注入稀釋好的ICG溶液,系統會計算出ICG血漿清除率值(K值)、有效肝血流量(EHBF)和ICG 15 min滯留率(ICG R15)。

1.3 肝功能Child分級 收集患者入院后的臨床資料(患者的年齡、性別、主要診斷)及實驗室檢查結果(總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、INR、血清鈉、肌酐),根據肝功能Child評分法,對所納入患者進行分級,評分參數包括總膽紅素、凝血酶原時間、腹水、白蛋白和肝性腦病。計算總分,總分≤6分為A級,7～9分為B級,≥10分為C級。

1.4 iMELD評分 收集患者入院后的臨床資料及實驗室檢查結果,根據Mayo臨床小組的MELD評分公式,MELD評分=3.8 ln[膽紅素(mg/dl)]+11.2 ln (國際標準化比值)+9.6 ln[肌酐(mg/dl)]+6.4(病因：膽汁性或酒精性0,其他1),iMELD評分=評分=MELD+(0.3×年齡)-(0.7×血清鈉)+100[3]。

2 結果

2.1 患者一般資料 78例患者中,Child A級35例,其中男26例,女9例,平均年齡54.00(50.00,60.00)歲;B級25例,其中男18例,女7例,平均年齡52.00(49.00,59.50)歲;C級18例,其中男15例,女3例,平均年齡55.00(52.75,56.75)歲。其中各組年齡及男女比例的差異無統計學意義(H=1.043,P=0.594;χ2= 0.793,P=0.673),具有可比性。

2.2 肝硬化患者Child分級與K值、ICG R15、EHBF及iMELD的關系 見表1。

表1 肝硬化患者Child分級與K值、ICG R15、EHBF及iMELD的比較

統計量值1、t1、h1、P1 為Child A級組和Child B級組相比,統計量值2、t2、h2、P3 為Child A級組和Child C級組相比,統計量值3、t3、h3、P3為Child B級組和Child C級組相比,“-”表示無相關數據

2.3 肝硬化患者Child分級與ICG R15及iMELD之間的相關性 隨著Child分級升高,ICG R15及iMELD評分也升高,Child分級分別與ICG R15及iMELD評分呈正相關(r=0.715,P<0.001;r=0.716,P<0.001);同樣,隨著ICG R15的升高,iMELD評分也隨之升高,兩者呈正相關(r=0.607,P<0.001)。

2.4 ICG R15和iMELD評分對肝硬化患者預后的評估價值比較 ICG R15評估預后的AUC為0.892,iMELD評分的AUC為0.861(見圖1),ICG R15的AUC稍高于iMELD評分,但差異無統計學意義(Z=0.544,P=0.086)。ICG R15評估預后的最佳截點為22.85,敏感度為82.9%,特異度為86%。iMELD評分評估預后的最佳截點為30.08,敏感度為85.7%,特異度79.1%。ICG R15與iMELD評分對患者預后的評估敏感度差異無統計學意義(P=0.558),ICG R15對患者預后的評估特異度更高,差異有統計學意義(P=0.015)。

圖1 ICG R15和iMELD評分的ROC曲線

3 討論

肝臟功能評價方法很多,在此我們主要討論Child評分、iMELD 評分及ICG R15。

Child評分是目前國內外學者評估肝硬化患者肝臟儲備功能以及預后判斷最常用的評估系統。其優點是全面考慮,指標易得,方法簡便,實用且使用廣泛。當然,Child評分也有不足之處： ①肝性腦病、腹水受主觀影響較大,而且經治療后短期內可發生明顯波動; ②Alb數值受血漿制品等的廣泛應用影響顯著; ③未納入肝腎綜合征、細菌性腹膜炎等嚴重并發癥;④忽略了不同項目對肝硬化患者預后的影響程度,總分僅為各項目評分的直接相加;⑤評分范圍較小,不存在連續性,同樣分級的患者實際病情可能差異較大[5,6]。

MELD 評分的相關評價指標通過對大量肝硬化患者的臨床資料進行嚴格統計學分析得出,在肝硬化患者的預后、等待肝移植的晚期肝硬化患者的優先性分級及肝細胞腫瘤的分期中等中均有應用[7-10]。因低鈉血癥是肝硬化患者獨立的死亡率預測因子之一,可能反映了與晚期肝病相關的潛在血流動力學紊亂和肝腎綜合征的風險[11,12],同時,年齡作為一個連續變量與死亡率相關,老年患者生存率更低。因此,多項研究表明[3,13],iMELD評分在MELD評分的基礎上結合血清鈉及年齡,更加提高了對肝硬化患者短期預后的評估能力。但需注意的是,血清鈉、血清肌酐等易受治療干預而發生明顯波動,從而導致iMELD評分預測長期預后的可靠性并不穩定。

ICG是一種合成的三羰花氰系紅外感光染料,進入人體后經過肝細胞吸收/排泄,而不經過腸肝循環,從而可以相對準確的評估肝細胞功能,ICG清除實驗目前已應用于肝臟疾病的早期監測、外科手術術前及術后風險評估、療效評估及預后判斷等[14-17],甚至可以結合其他指標來評估肝臟纖維化程度[18],有操作簡單、不會對人體造成刺激等優點[19]。肝細胞功能異常或肝小葉結構異常會導致ICG 在肝內的清除率降低,其數值的變化可反映肝功能狀態[20]。ICG R15的影響因素很多,如肝血流量、正常的肝細胞數、血脂情況、膽道通暢情況、血漿蛋白含量等[21,22]。因此,做ICG試驗時要排除上述各種因素的影響。Wang等[23]通過對185例行肝切除術的肝細胞癌患者研究顯示,ICG R15比Child評分和MELD評分更準確地預測肝切除術前患者肝功能儲備。徐曉鸞等[24]研究顯示ICG清除試驗聯合肝硬度值可用于評價原發性肝癌患者術前肝臟功能情況,且可幫助預測患者術后肝功能不全發生的風險。賴瑞敏等[25]對127例乙型肝炎肝硬化患者研究顯示Child分級與ICG R15及MELD評分呈相關性,但ICG R15評估肝臟儲備功能優于其他兩者。

總之,3種方法各有利弊。結合兩種或者多種方法對于臨床評估患者肝臟儲備功能更有利[26]。本文研究結果顯示,隨著Child分級的升高,ICG R15及iMELD評分隨之升高;Child分級分別與iMELD評分及ICG R15呈正相關;另外,ICG R15與iMELD評分對患者預后的評估敏感度無明顯差異,而ICG R15對患者預后的評估特異度更高。但是本實驗研究也存在試驗樣本量少、患者肝硬化原因未區分明確等影響因素。臨床上我們需要結合多種評估方法綜合考慮肝硬化患者肝功能,以便對患者做出更好的臨床決策。

致謝：特此感謝北大荒集團北安醫院消化內科呂成嬌醫生在我院期間對于此研究病例收集的幫助!