ALT正常的慢性HBV感染者診治

馮牡丹 梅小平 黃麗帆 許 劍△

1.川北醫學院附屬醫院感染科 (四川 南充, 637000) 2.重慶市渝北區人民醫院感染科

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是目前世界公認的一個重大公共衛生問題,全球約有2.57億慢性HBV感染者,每年因HBV感染相關性疾病而死亡的人數約為88.7萬例[1]。我國慢性HBV感染者約為8600萬例,是世界上HBV感染負擔最重的國家[2]。

1 HBV感染的自然史

傳統意義上,慢性HBV感染自然史主要分為4個階段：免疫耐受期、免疫清除期、非活動性攜帶狀態及再活動期[3]。“免疫耐受期”通常指：HBV DNA水平較高、HBeAg陽性、ALT正常,患者無明顯臨床癥狀,肝組織很少或基本不發生炎癥及肝纖維化[4]。既往認為處于免疫耐受期的HBV感染者ALT正常,肝組織病理學上無明顯炎癥壞死及纖維化,發生肝癌的可能性比較小,不建議對該類患者抗病毒治療[5,6]。但是近年來研究表明,“免疫耐受期”的HBV感染者存在乙型肝炎特異性T細胞免疫應答和肝臟炎癥反應[7],約有20%的患者在免疫耐受期存在肝臟炎癥和(或)進展期纖維化[8],甚至發生肝硬化及肝細胞癌的潛在風險[9]。因此,免疫耐受期與免疫清除期之間尚無明確的界限。在慢性HBV感染的患者中不存在絕對的免疫耐受狀態,在傳統HBV感染自然史的四個時期之外,可能還存在特殊的“不確定期”[10]。在臨床工作中應采取多種途徑及方法積極尋找HBV感染者疾病進展的蛛絲馬跡,盡可能地獲取患者肝臟組織學的病理證據,準確識別及評估患者的疾病狀態,并予以早期干預,以降低或阻止疾病發展至終末期肝病的風險。

2 肝臟的超微結構與病理

肝臟由50萬～100萬個呈多角棱柱形的肝小葉構成[11]。肝小葉中央是沿其長軸走形的中央靜脈[12],其周圍的肝細胞大致呈單層放射狀排列形成肝板[13]。肝板之間是腔大而不規則的肝血竇,肝竇壁由肝竇內皮細胞構成[14],肝血竇內存在的細胞為肝巨噬細胞及自然殺傷細胞[15]。肝板與肝血竇內皮之間的狹窄間隙為竇周隙,是肝細胞與血液之間進行物質交換的場所[16]。膽小管是相鄰兩個肝細胞之間局部胞膜凹陷形成的微細管道,在肝板內連接成網[17]。

HBV感染后,若宿主未能及時將病毒完全清除,導致HBV特異性T細胞和B細胞功能改變,引發肝細胞變性、壞死[18,19]。肝細胞變性壞死后儲存在其中的ALT釋放到血液中,肝臟生化檢查時常常表現為ALT升高。但是,部分患者肝臟內的炎癥主要發生在匯管區,而肝實質壞死細胞較少,此時,肝臟生化檢查時常常表現為ALT升高不明顯或不升高。但由于HBV病因長期持續存在,可促進局部炎癥免疫反應,趨化免疫細胞聚集和炎癥導致細胞外基質(ECM)沉積,促使匯管區纖維化、纖維間隔形成[20]。因此,ALT正常的HBV感染者中,不乏有肝臟炎癥壞死及纖維化存在(表1)。因此,對于ALT正常的HBV感染者,不能以ALT水平是否升高判斷肝組織是否存在炎癥及纖維化,更不能僅僅依靠ALT的水平判斷是否需要抗病毒治療。

表1 ALT正常的HBV感染者肝組織病理改變

3 ALT正常的HBV感染者病情評估

肝臟是個“啞巴器官”,大部分慢性HBV感染者無特殊癥狀,因此,對其診斷及病情評估主要依靠實驗室相關指標或聯合多種實驗室指標對其行病情評估。

3.1 ALT在HBV感染者病情評估中的價值 ALT是肝臟生化功能評估時常用的血清指標,其主要分布于肝臟,其次是骨骼肌、腎臟、心肌等組織中;正常人血清中含量很低,當肝細胞受損時,肝細胞膜通透性增加,胞質內的ALT釋放入血漿,致使血清ALT的酶活性升高[26]。因此,ALT是臨床實踐中診斷和管理肝臟疾病的一個比較敏感的生化指標。但ALT的升高程度與患者的病情變化并不成正比。正如前文所述,部分HBV感染后,患者發生匯管區的炎癥及纖維化,其ALT水平并不一定升高。當前,我國采用的血清ALT的正常值上限(ULN)為男性 50 U/L、女性 40 U/L[27]。考慮到儀器設備、試劑盒等因素存在,ALT在不同種族、不同地域、實驗室之間的ULN可能存在差異(表2)。因此,其參考值的上限值及其倍數關系也不一樣,依據ALT的上限值或其升高的倍數判斷HBV感染者炎癥程度顯然不夠準確。

表2 目前部分國家和地區ALT上限值列表

3.2 組合式血清學病情評估 由于單一指標難以反映疾病的進展情況,目前臨床常使用多種組合式病情評估方式,包括APRI評分、FIB-4 、GPR指數、ATPI模型、King指數、GP模型、S指數、RPR模型等(表3)。但是,上述評分系統受影響因素較多,目前主要有以下缺陷：①僅僅關注了生化學中的一點或幾點,無法考慮肝臟生化的全部功能指標;②評分系統大多數關注的是對于肝硬化的鑒別,而對于慢性HBV感染者疾病進展的關鍵環節肝纖維化卻較少關注;③這些無創肝纖維化指標與肝臟組織病理學的真實改變的一致性仍有一定的偏差;④血清學過多的關注的是肝實質細胞的改變,而對匯管區炎癥及纖維化評估較少。因此,這些無創的肝臟病情評估手段和策略仍無法代替肝組織病理檢查。

表3 肝臟病情組合式血清學評估指標

3.3 影像學評估策略 目前用來評估肝臟病情變化的影像手段主要包括：超聲、CT、磁共振、剪切波彈性成像及放射組學研究。影像學檢查主要從形態學評估肝臟的病情變化,受外界及患者病理變化干擾較大,對于早期肝纖維化缺乏敏感性及特異性。

剪切波瞬時彈性成像是目前應用較為廣泛的無創肝纖維化檢測手段,對于顯著肝纖維化的診斷價值較高,目前臨床應用較多的主要是FobroScan和FibroTouch[40,41]。臨床實踐證明,FibroTouch與FibroScan兩種瞬時彈性測定儀檢測肝臟纖維化程度一致性較好[42]。對于HBV DNA >20 000 IU/ml但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,FibroScan評估肝纖維化嚴重程度的綜合價值優于ARFI和APRI,尤其是評估S4時,可作為判斷接受抗病毒治療的依據[43]。但卻無法較好的區分F0～F1期的患者[44],且肝硬度值易受到患者ALT水平、呼吸狀態、肥胖、肝硬化病變程度等一些主客觀因素的影響[45]。

4 ALT正常的HBV感染者的抗病毒治療

目前對于慢性HBV感染者是否啟動抗病毒治療主要綜合考慮HBV DNA水平、ALT水平、影像學、肝組織病理學炎癥及纖維化情況,同時結合患者年齡、伴隨疾病及是否有肝癌家族史等因素進行綜合判斷[46]。但對于ALT正常的HBV感染者何時啟動抗病毒治療,仍缺乏統一的認識。目前多推薦對于ALT正常CHB患者,存在以下4種情況之一可以抗病毒治療：①HBV DNA>2 000 IU/ml;②年齡>30歲;③有肝癌或肝硬化家族史;④至少中度及以上壞死性炎癥或纖維化存在[47,48]。臨床實踐證明,早期有效的抗病毒治療,可以降低CHB患者終末期肝病及相關死亡事件的發生風險,還可以減少HBV感染人群及HBV病毒傳播的風險[49,50]。近年來,我國藥品降價幅度較大,大大降低了我國HBV感染者抗病毒治療的經濟負擔,抗病毒治療的可及性與依從性大大增強。因此,早期抗病毒治療具有較高的成本-效益比。

5 總結

對于ALT正常的HBV感染者抗病毒治療是一個較為復雜的問題,在缺少肝組織病理學基礎情況下,應綜合考慮,判斷患者是否存在肝纖維化進展。對于有HBV感染基礎病史的患者,血小板下降可能是肝纖維化或肝硬化進展的重要線索[51],同時可能伴有門靜脈寬度增加和脾臟厚度增加等門靜脈高壓產生的一些信號。因此,筆者建議,ALT正常的HBV感染者臨床診治中應引入肝臟纖維化進展的臨床特征,如血小板下降、脾臟厚度增加以及門靜脈寬度增加等。綜合以上,具體診治流程示意圖建議如圖1所示。

圖1 ALT正常的HBV感染者診治流程示意圖