三種調脂方案治療他汀不耐受急性腦梗死患者的療效比較

歐陽歆怡,羅 昕,翁燕紅,劉 洋,朱浩軒,張 莉,華春燕,駱圖南,張萃萍

(1.江西中醫藥大學藥學院,南昌 330004; 2.聯勤保障部隊第九○八醫院神經內科,南昌 330002)

急性腦梗死是由腦血管狹窄或堵塞引起血流中斷、出現中樞神經功能障礙的疾病。其最常見的病因是動脈粥樣硬化及腦血管斑塊形成引起腦血管狹窄或閉塞,以及血液流變學改變,從而造成腦梗死的發生。臨床研究[1]發現血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是缺血性腦血管疾病的獨立危險因素之一。相關研究[2-3]推薦他汀用于預防缺血性腦卒中的發生與復發,但是有5%左右的患者使用他汀類藥物過程中出現肝功能異常、肌痛、肌炎和橫紋肌溶解等不同程度的不耐受癥狀,導致患者依從性下降。研究他汀不耐受的急性腦梗死患者應用何種降脂治療方案,對于提高患者治療依從性及有效預防腦梗死復發具有重要的臨床意義。本研究設計采用隊列研究方案,通過比較急性腦梗死患者使用依折麥布、阿托伐他汀鈣及聯合用藥12周后血脂變化及治療過程中藥物相關的不良反應,探討不同調脂方案治療他汀不耐受急性腦梗死患者的降脂效果及安全性,為臨床他汀不耐受的中老年急性腦梗死患者提供降脂治療方案選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2021年12月于解放軍聯勤保障部隊第九○八醫院神經內科確診的急性腦梗死且不耐受每日他汀治療的住院患者90例,其中男43例(47.78%),女47例(52.22%),年齡67～96歲,平均(75.98±6.27)歲。納入標準:1)符合2018版中國急性缺血性腦卒中診治指南中的診斷標準[4];2)按照TOAST分型歸類為大動脈粥樣硬化型;3)他汀鈣藥品不耐受[5],即每日接受他汀治療不耐受(2個及以上不同種類的他汀藥物,其中至少1種脂溶性和/或1種水溶性的他汀藥物);4)臨床資料完整。排除標準:1)年齡未滿18周歲;2)診斷為非急性腦梗死;3)肝腎疾病、凝血功能障礙、心衰、腫瘤及甲狀腺疾病;4)同時應用其他類調脂藥物;5)拒絕參加本研究。采用抽簽法將患者分為依折麥布聯合阿托伐他汀鈣用藥組(聯合組)30例、依折麥布組(依折組)30例和阿托伐他汀鈣組(他汀組)30例。3組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者基線資料比較

患者入院時簽署同意參加本研究的知情同意書,本研究通過解放軍聯勤保障部隊第九○八醫院倫理委員會審批(倫理號908yyLL109)。

1.2 治療方法

聯合組給予依折麥布(益適純,杭州默沙東制藥有限公司,生產批號:22208011)10 mg·d-1聯合阿托伐他汀鈣(立普妥,美國輝瑞制藥有限公司,生產批號:8148445)10 mg·次-1、每周2次口服;依折組給予依折麥布10 mg·d-1口服;他汀組給予阿托伐他汀鈣10 mg·次-1、每周2次口服。3組均持續干預12周。

1.3 觀察指標和評價方法

1)血脂水平:采用URIT-8031分立式全自動生化分析儀檢測3組患者治療前及治療12周后血脂水平,包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C水平。計算LDL-C降幅(治療前后的差值)及達標率,LDL-C<1.8 mmol·L-1(臨床參考值)視為達標。

2)降脂有效性:采用ROC曲線分析3組治療前和治療12周后血脂水平變化,比較3種不同調脂方案降低LDL-C的有效性。

3)安全性:①藥物治療對肝腎功能的影響。治療4周時和治療12周后采用URIT-8031分立式全自動生化分析儀檢測3組患者的肝腎功能。②與藥物相關的不良反應。包括頭暈、頭痛,惡心、嘔吐、大便性狀與次數改變等胃腸不適,肝區疼痛癥狀,肌肉酸痛與乏力,皮膚瘙癢與皮疹等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血脂水平

治療前3組間血脂水平(總膽固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯)及LDL-C達標率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后,聯合組LDL-C水平最低、達標率最高、降幅最大(均P<0.05);3組間總膽固醇、HDL-C及甘油三酯比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12周后,聯合組LDL-C水平及達標率優于治療前(均P<0.01),依折組和他汀組LDL-C水平及達標率與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05),3組總膽固醇、HDL-C及甘油三酯水平與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后血脂水平比較

2.2 ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示,聯合組AUC(95%CI)為0.758(0.633～0.884)(P<0.01),依折組和他汀組AUC(95%CI)分別為0.615(0.473～0.758)(P>0.05)和0.588(0.441～0.736)(P>0.05),提示聯合組治療有效,見圖1。

特異度/%

2.3 安全性

3組患者均未出現嚴重不良反應,無患者因藥物不良反應導致退出研究。治療過程中3組均未發生明顯頭痛、惡心、嘔吐、大便性狀與次數改變、肝區疼痛等不良反應。聯合組有2例患者及他汀組有1例患者治療4周時出現轉氨酶輕度升高,但是未超過臨床正常值的上限3倍以上,因此無停藥指征,堅持用藥治療12周后,復查患者轉氨酶結果顯示正常范圍;依折組觀察到1例患者在治療2周時有頭暈的癥狀,頭暈持續2 d后逐漸緩解。3組患者均未出現肌痛癥狀及肌酸激酶升高,無肝腎功能異常發現。

3 討論

血脂是外周血液循環中LDL-C、HDL-C、甘油三酯以及類脂等的總稱,與臨床心腦血管疾病密切相關的指標主要包括LDL-C及甘油三酯。相關研究[6-7]發現高血脂是腦血管疾病發生的危險因素,血清LDL-C水平升高顯著增加缺血性腦卒中的發病風險。血脂異常存在促進腦梗死及其他動脈粥樣硬化性疾病發生風險,降脂治療可有效防止血脂異常發展為腦動脈粥樣硬化及斑塊形成,減少腦血管狹窄及閉塞,從而減少缺血性腦梗死的發生風險[8-9]。LDL-C由肝臟合成后轉運至外周血液循環。LDL-C顆粒成分主要包括膽固醇酯(40%)、游離膽固醇(10%)、甘油三酯(6%)、磷脂(20%)和蛋白質(24%),LDL-C是人體外周血液循環系統里膽固醇含量占比最大的脂蛋白[10]。LDL-C通過血管內皮細胞進入血管壁內,儲存在內皮細胞下的LDL-C被修飾為氧化型LDL(Ox-LDL),當巨噬細胞大量地吞噬Ox-LDL后容易發展為炎性泡沫細胞,泡沫細胞增多、融合,并發展為動脈粥樣硬化性斑塊里面的脂質核心體[11-12]。相關研究[13]顯示,動脈粥樣硬化發生機制與慢性炎癥反應有關,而LDL-C可能是慢性炎癥啟動和維持的危險因素,影響血流動力學改變。LDL-C升高的發生率隨年齡增加而升高,在男性和女性中均表現出相同趨勢,在50～69歲年齡間達到高峰,在70歲以后逐漸下降[14]。本研究中的患者年齡為67～96歲,平均年齡約75歲,平均LDL-C水平大于1.8 mmol·L-1,大部分患者的血脂水平偏高,特別是總膽固醇與LDL-C水平偏高,顯示出腦動脈粥樣硬化及腦梗死發生風險的增加。

降脂治療能夠有效預防心腦血管疾病發生。一項納入了5804例老年人群的前瞻性研究[15]發現,有心腦血管疾病危險因素的老年患者,隨機給予安慰劑或他汀(40 mg·d-1)治療,隨訪3年后,與安慰劑組比較,普伐他汀治療組LDL-C水平下降了34%,復合臨床終點事件降低了15%,結果顯示良好的降脂治療療效。另一項前瞻性研究[16]納入了2838例糖尿病患者,年齡跨度為40～75歲,研究結果顯示隨機雙盲給予阿托伐他汀鈣(10 mg·d-1)或安慰劑治療,隨訪4年后,治療組LDL-C水平下降幅度為40%,腦血管事件減少了約50%、總死亡率下降約30%,同時耐受性良好,提示阿托伐他汀臨床治療糖尿病患者獲益。總體而言,他汀類藥物治療在降低動脈粥樣硬化和缺血性卒中的發生方面具有重大臨床意義。本研究中聯合組治療12周后LDL-C水平及達標率優于治療前(均P<0.01),AUC為0.758,顯示出降脂療效。本研究觀察時間較短,在后續的研究中筆者將隨訪觀察缺血性腦梗死發生或復發等臨床事件,以更好地評估不同降脂治療方案的遠期療效。

目前,他汀類降脂藥物的人群使用尚未得到充分推廣,因為許多具有危險因素應該使用降脂藥物的患者未啟用他汀治療或者因為他汀不耐受停用治療。因此,臨床積極推廣使用他汀類藥物同時,應該合理選擇他汀類藥物及治療方案,以達到有效治療及提高治療依從性。由于他汀類藥物臨床降脂作用顯著、不良反應相對少等特點,他汀一直是腦血管病治療的一線降脂藥物,當單獨使用他汀不耐受時,考慮使用聯合方案或者換用其他降脂途徑藥物[17-18]。聯合降脂方案由抑制肝內膽固醇合成的他汀類藥物,與另一種阻止膽固醇腸道吸收的藥物依折麥布組成。一項臨床試驗[19]觀察依折麥布聯合他汀類藥物降脂的有效性和安全性,該研究采用依折麥布聯合阿托伐他汀(或辛伐他汀)治療,研究結果顯示聯合用藥降低LDL-C的作用與單獨使用大劑量阿托伐他汀或辛伐他汀相當,在降脂達標率方面,單用他汀為19%,聯合用藥的達標率提高到72%。本研究發現,治療12周后聯合組患者血清LDL-C水平最低、降幅最大、達標率最高(均P<0.05),且總體安全性高。說明依折麥布聯合低劑量他汀治療,能夠在降脂療效顯著提高的同時不增加不良反應的風險。因此,在大劑量單獨使用他汀類藥物仍不能有效降脂或出現臨床不耐受時,依折麥布聯合他汀類藥物可作為有效降脂的推薦方案。

老年人群發生腦血管病的風險高于普通成年人,老年人群調脂治療的獲益可能更大,但是老年人群常同時患有多種系統性慢性疾病,存在不同程度的肝腎功能下降及多種藥物同時發揮作用的藥物代謝動力學改變,更容易發生不同藥物間的相互作用并誘發不良反應[20]。因此,對于老年患者人群,需要根據基礎疾病、肝腎功能等因素選擇降脂藥物種類與劑量,建議在監測老年患者肌酸激酶,以及肝腎功能的前提下使用藥物,當老年患者出現肢體無力、肌肉酸痛等癥狀時,需要與老年性骨關節退化疼痛和肌炎性疼痛疾病鑒別,建議及時監測血清肌酸激酶水平[21]。本研究中患者年齡偏大,肝腎功能相對容易發生損害,阿托伐他汀鈣的用藥劑量采用10 mg·次-1、每周2次口服。

綜上所述,對于他汀不耐受的中老年急性腦梗死患者,臨床采用間斷阿托伐他汀鈣聯合依折麥布的治療方案,可有效降低血脂特別是LDL-C水平,且安全性高。