KRT10基因突變所致表皮松解性魚鱗病1例

毛 雪,李 潤,姚詩晗,葉曉秀,周 波

(西南醫科大學附屬中醫醫院新生兒科,四川 瀘州 646000)

表皮松解性魚鱗病是一種罕見的遺傳性皮膚病,發病率為1/100 000～1/400 000之間,常由相關基因發生顯著突變導致,目前已知的致病突變多發生于角蛋白(KRT)1和10。患病新生兒以皮膚紅斑和水泡為主要表現,成人患者表現為皮膚角化過度、糜爛和水皰,主要癥狀包括干燥癥、皮膚瘙癢,皸裂、疼痛等,不僅會導致容貌受損,還會給患者帶來巨大的心理壓力和自卑感,誘發心理疾病。表皮松解性魚鱗病在曾被稱為大皰性先天性魚鱗狀紅皮病,患兒新生兒期皮膚特征與大皰表皮松解癥表現相似,難以鑒別,但可通過組織病理學檢查、基因檢測明確診斷。本文報告1例西南醫科大學附屬中醫醫院新生兒科收治的KRT10基因突變所致表皮松解性魚鱗病,以期提高兒科臨床工作者對該病的認識。

1 臨床資料

患兒,男,4 h,2021年12月20日因“發現皮膚松解、大皰4 h”入院。系G2P2,35+2周孕,因先兆早產剖宮產娩出,出生體重2400 g,羊水2200 mL。生后見全身皮膚薄,顏色鮮紅,四肢伸側、關節屈側大小不等鮮紅糜爛面,腹部可見大片表皮剝脫,剝脫處周圍殘留表皮干燥,呈羊皮紙樣,未見眼瞼、口唇外翻,未見耳廓畸形,按壓正常皮膚易剝脫(圖1)。父母否認近親結婚,家庭成員無類似表現。

圖1 患兒皮膚形貌(出生后)

實驗室檢查:血常規、糞常規、尿常規檢測結果無異常;血細菌培養及皰液單純皰疹病毒I型、Ⅱ型DNA檢查均陰性;血病原宏基因DNA及RNA組學檢測均陰性,血、尿串聯質譜檢測結果無異常。委托北京邁基諾醫學檢驗所進行外周血高通量測序,基因檢測結果顯示患兒KRT10基因出現雜合突變:c.466C>G(p.R156G),父母基因驗證未發現該突變(圖2)。家屬拒絕皮膚活檢,拒絕對長子進行基因檢測。

圖2 患兒及父母基因檢測結果

診斷:考慮表皮松解性魚鱗病。

治療與隨訪:建立臍靜脈通道保護外周靜脈,給予苯唑西林預防感染,定期換藥護理;換藥時,先用溫熱生理鹽水沖洗局部皮膚、待干,然后依次用凡士林紗布從遠端向近端包裹皮膚(接觸層),涂抹生長因子凝膠,用軟卷紗布纏繞接觸層(第二層),再用彈力繃帶纏繞固定(第三層),注意敷料范圍該逐層遞減,以避免紗布或繃帶邊緣直接接觸皮膚引起水皰等不良反應。第一周每日進行換藥,之后隔日換藥[1]。治療1個月后,患兒皮損明顯好轉(圖3);6月齡隨訪,患兒全身可見散在皮屑及色素沉著,無明顯掌跖角化,臀部等易摩擦部位仍反復出現大皰(圖4)。

圖3 患兒皮膚形貌(治療1個月后)

圖4 患兒皮膚形貌(6月齡)

2 討論

表皮松解性魚鱗病是一種罕見的常染色體顯性遺傳皮膚病,其發病機制與編碼KRT1或KRT10的基因點突變有關[2-4]。KRT1和KRT10基因的突變會導致基底層角質形成細胞中的角蛋白中間絲(KIF)網絡結塊,致使細胞結構崩潰。突變還可能干擾層狀體分泌,從而阻礙脂質膜的形成,導致屏障功能受損[5-6]。迄今為止,人類中間絲數據庫(HIFD,http://www.interfil.org)已經收錄約120個KRT1和KRT10突變,且數據正在不斷豐富。通過檢索文獻數據庫,筆者獲得43篇關于KRT10突變的報道,但僅有1篇研究[7]報道了與本例患兒相同的基因突變(c.466C>G)。

本例患兒KRT10基因存在雜合突變:c.466C>G(p.R156G),即466號核苷酸由胞嘧啶(C)變為鳥嘌呤(G),導致編碼蛋白的第156號氨基酸殘基由帶負電荷的精氨酸(R)變為無電荷疏水性的甘氨酸(G),使蛋白質區域極性發生改變,可能會影響蛋白構象(圖5)。

圖5 c.466C>G突變對KRT10蛋白結構的影響(6月齡)

KRT1/10的1A和2B配對結構域與V2結構域之間存在相互作用,從而產生了一個復雜的三級結構,該基序在細絲的形成中也起關鍵作用[8-9]。不同角蛋白的不同結構域內的突變可能導致不同的臨床表型,表皮松解性魚鱗病的基因型-表型相關性非

常復雜,還會發生由出生時皮膚起皰表型到晚年過度角化表型的“表型轉變”。KRT1和KRT10的突變位置和氨基酸改變帶來的電荷改性都影響著疾病的表型[9]。因此,筆者將長期隨訪觀察本例患兒的臨床表型。

目前臨床治療魚鱗病的重點是癥狀緩解,具體措施包括潤膚劑、角質層分離劑和維甲酸的使用。近年來,關于魚鱗病的分子病理生理學研究成果為靶向缺陷基因或蛋白質的治療方案設計提供了基礎,包括小分子、蛋白質和脂質替代、基因替代和編輯療法,但迄今為止這些方法仍處于(預)臨床研究階段。在將這些治療方案應用于人類患者之前,需要獲取更多的安全性數據支持,目前只有少數基因療法被考慮用于治療魚鱗病[10]。