生地土茯苓湯聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病臨床研究

劉琨

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院寶山分院,上海 201803

銀屑病系由遺傳、環(huán)境等因素所致的臨床慢性炎癥性皮膚疾患,以尋常型銀屑病多見(jiàn),占比約為90%[1]。據(jù)全球調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示,尋常型銀屑病發(fā)病率約2%～4%[2],國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示,其發(fā)病率為0.5%,但近些年呈上升趨勢(shì)[3]。本病遷延難愈,易反復(fù)發(fā)作,需于病情初期采用有效手段進(jìn)行持續(xù)控制。西醫(yī)治療尋常型銀屑病多給予外用藥物,因使用方便而備受患者青睞,尤以維生素D3衍生物的卡泊三醇應(yīng)用較為廣泛,可通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、分化及凋亡發(fā)揮抗感染、止癢的效果[4]。《中國(guó)銀屑病診療指南》[5]推薦卡泊三醇可作為輕中度尋常型銀屑病的一線用藥。但由于尋常型銀屑病的病因復(fù)雜,僅單一使用卡泊三醇無(wú)法達(dá)到預(yù)期理想療效,且使用過(guò)程中還可伴發(fā)紅斑、皮疹等不良反應(yīng)[6-8]。銀屑病屬中醫(yī)學(xué)“白疕”范疇,究其病理,因證候具有時(shí)相性,可分為初期血熱證,中后期可發(fā)展為血瘀證、血燥證。血熱證為使動(dòng)因素,貫穿疾病發(fā)生、發(fā)展始末[9],臨床多采用清熱涼血、解毒化瘀之法。強(qiáng)燕等[10]研究血熱證中藥用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn),生地黃、土茯苓為高頻次補(bǔ)血活血類(lèi)藥物。據(jù)此,筆者自擬生地土茯苓湯治療尋常型銀屑病,并詳細(xì)闡述相關(guān)作用機(jī)制,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年9月至2021年9月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院寶山分院收治的82例尋常型銀屑病患者為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組各41例。對(duì)照組男27例,女14例;年齡20～63(46.15±8.36)歲;病程6個(gè)月～11(5.78±1.21)年。觀察組男28例,女13例;年齡22～65(46.42±8.43)歲;病程5個(gè)月～12(5.85±1.24)年。兩組患者性別、年齡及病程等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)銀屑病診療指南》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),即結(jié)合病史、癥狀以及影像學(xué)技術(shù)輔助技術(shù)綜合評(píng)估。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《皮膚科分會(huì)銀屑病中醫(yī)治療專(zhuān)家共識(shí)》[11]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)辨證均為血熱證。主癥:(1)新發(fā)皮疹呈點(diǎn)滴樣、色質(zhì)鮮紅,起病迅速;(2)刮除鱗屑可見(jiàn)薄膜及篩狀出血,可伴瘙癢;次癥:(1)口干舌燥,心煩易怒;(2)小便赤黃,大便干結(jié);(3)舌紅苔黃,脈弦而滑。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)均符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡20～65歲,均為輕度;(3)經(jīng)招募受試者均自愿參與研究。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)妊娠期女性;(2)對(duì)所使用藥物有過(guò)敏史;(3)近期(<4周內(nèi))未采用激素等藥物治療;(4)肝腎等器質(zhì)性病變;(5)高脂血癥;(6)精神或認(rèn)知功能不全。

1.5 治療方法對(duì)照組給予卡泊三醇軟膏(重慶華邦制藥有限公司,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20113541),每次涂抹適量,初始階段每日2次,而后隨病情好轉(zhuǎn)酌情減至每日1次,且注意每周用量<100 g。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)聯(lián)合生地土茯苓湯治療,具體藥物組成:生地黃30 g,土茯苓30 g,薏苡仁18 g,槐花18 g,金銀花18 g,當(dāng)歸12 g,赤芍12 g,牡丹皮 12 g,甘草6 g。每日1劑,加入500 mL水煎煮留汁 300 mL,分2次服用,4周為1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化情況,對(duì)主癥(皮疹、鱗屑)、次癥(口干、舌脈)進(jìn)行量化評(píng)分,主癥按輕重程度計(jì)0分、2分、4分、6分,次癥按輕重程度計(jì)0分、1分、2分、3分,評(píng)分越高,提示病情癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2 皮損面積采用銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)計(jì)算兩組患者治療前后皮損面積,先統(tǒng)計(jì)頭部(0.1)、軀干(0.2)、上肢(0.3)及下肢(0.4)四部分皮損面積,并以紅斑、鱗屑及浸潤(rùn)等表現(xiàn)界定各部分嚴(yán)重程度,每項(xiàng)計(jì)0分、1分、2分、3分,記錄各部位得分后乘以相應(yīng)系數(shù),累加計(jì)算PASI總分,若PASI評(píng)分越高,提示皮損程度越嚴(yán)重。

1.6.3 炎性因子水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后可溶性程序性死亡蛋白-1(soluble programmed death-1,sPD-1)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-17A、IL-23水平。

1.6.4 不良反應(yīng)記錄兩組患者皮膚瘙癢、皮疹、紅斑及胃腸道不適等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組銀屑病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后皮疹、鱗屑、口干及舌脈評(píng)分低于本組治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組銀屑病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組銀屑病患者治療前后PASI評(píng)分比較兩組患者治療后PASI評(píng)分于本組治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組銀屑病患者治療前后PASI評(píng)分比較 分)

2.3 兩組銀屑病患者治療前后炎性因子水平比較兩組患者治療后sPD-1、IL-17A及IL-23水平低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組銀屑病患者治療前后炎性因子水平比較

2.4 兩組銀屑病患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組銀屑病患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

3 討論

尋常型銀屑病病因復(fù)雜,與遺傳、免疫、內(nèi)分泌、環(huán)境、精神壓力及生活方式等密切相關(guān)。發(fā)病機(jī)制系T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖過(guò)度或分化異常,并引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)導(dǎo)致形成[12-13]。作為維生素D3衍生物的卡泊三醇可對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及T淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生抑制作用,從而發(fā)揮抗感染及免疫抑制作用,進(jìn)而改善臨床癥狀。單一使用卡泊三醇僅是對(duì)癥治療,因患者異質(zhì)性原因,部分患者療效不佳,且長(zhǎng)期治療會(huì)出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。此外,停藥后復(fù)發(fā)較為多見(jiàn)[14]。

尋常型銀屑病屬中醫(yī)學(xué)“白疕”“干癬”等范疇,究其病理病機(jī),《諸病源候論·干癬候》有言:“皆是風(fēng)濕邪氣,客于腠理,復(fù)值寒濕,與血?dú)庀嗖！薄夺t(yī)宗金鑒》所云:“白疕之形如診疥,色白而樣不快。固由風(fēng)邪客肌膚,亦由血燥難榮外。”常見(jiàn)病機(jī)見(jiàn)于血分蘊(yùn)毒,病位在血,病性為毒、熱,宜從血辨證論治,而尋常型銀屑病發(fā)病初始以血熱證為要,經(jīng)病情發(fā)展可轉(zhuǎn)變?yōu)檠鲎C、血燥證,而血熱證貫穿銀屑病始末,啟用補(bǔ)血除瘀解毒之品為治療要?jiǎng)t[15-17]。回顧近些年來(lái)尋常型銀屑病辨證論治中藥用藥規(guī)律,關(guān)于補(bǔ)血活血藥物以生地、土茯苓等配伍較多[18]。筆者依據(jù)既往診治經(jīng)驗(yàn)自擬生地土茯苓湯,在臨床應(yīng)用多年,均獲良效。生地土茯苓湯中生地黃性甘味寒,清熱涼血、養(yǎng)陰生津;土茯苓味甘性平,有清熱解毒之用;牡丹皮性微寒味辛,具有化瘀活血之效;薏苡仁性微寒味甘,可發(fā)揮消腫利濕、解毒散結(jié)的作用;槐花性寒味苦,具有清熱涼血之功;金銀花性寒味甘,可祛風(fēng)散熱、清熱解毒;當(dāng)歸性甘味溫,具有活血化瘀的功效;赤芍性寒味苦,可清熱涼血;甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏清熱涼血、活血化瘀、解毒散結(jié)之功效[19-20]。

尋常型銀屑病發(fā)病以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)為主,全面掌握治療后機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)變化可較好反映病情恢復(fù)情況[21]。肖光文等[22]研究證實(shí),尋常型銀屑病中血清sPD-1、IL-17A、IL-23水平呈高表達(dá)。sPD-1作為mRNA編碼具有胞外區(qū)的蛋白(無(wú)跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)),可結(jié)合配體干擾PD-1/PD-L信號(hào)通路;IL-17A系Th17細(xì)胞下游效應(yīng)分子,不僅可誘導(dǎo)上皮纖維細(xì)胞合成細(xì)胞因子使局部炎癥加重,且可協(xié)同IFN-γ使角質(zhì)形成細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,進(jìn)而導(dǎo)致尋常型銀屑病發(fā)生;IL-23主要來(lái)源于活化單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞,可參與尋常型銀屑病的發(fā)生及進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療sPD-1、IL-17A、IL-23低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此表明,尋常型銀屑病患者應(yīng)用生地土茯苓湯聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療可改善機(jī)體炎癥反應(yīng)。譬如土茯苓可通過(guò)RELA、JUN表達(dá)上調(diào)及EGFR、MAPK表達(dá)下調(diào)使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖抑制,從而減輕炎癥反應(yīng),且可抑制IL-17及TNF信號(hào)通路用以恢復(fù)角質(zhì)形成細(xì)胞功能,生地黃可調(diào)節(jié)Th1/Th2和Th17/Treg免疫反應(yīng)降低炎癥因子合成,且赤芍、牡丹皮等可參與Th17細(xì)胞分化、MAPK信號(hào)通路等發(fā)揮作用[23-25]。

綜上所述,生地土茯苓湯配合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病,可改善患者的臨床癥狀,減少皮損面積,降低炎性反應(yīng)。但本文納入研究的樣本量較少,研究結(jié)論可能有所偏倚,尚待大樣本研究做進(jìn)一步驗(yàn)證。