表型組將帶來醫學范式巨變

陳冰

“表型組”作為進一步解析人類健康的“密鑰”，有可能成為繼“基因組”之后生命健康領域的下一個戰略制高點。

“我所做的一切工作，就是從各個角度、層面研究如何更好地改善人類的生活和生命，讓我們更健康地活下去，從而更好為社會做貢獻。”現已85歲高齡的萊諾·胡德（Leroy E. Hood）站在講臺上，神采奕奕地談著自己的科學研究工作。

7月3日，在復旦大學相輝堂舉辦的第三期“浦江科學大師講壇”上，美國四院院士、中國科學院外籍院士、拉斯克獎和美國國家科學獎章獲得者、人類表型組計劃聯合發起人萊諾·胡德以《人類表型組計劃：驅動醫療系統由疾病導向轉為健康與預防為主導的變革》為題作報告。

在他看來，數據驅動的健康和預防科學，是至今為止醫學史上最大的范式轉變。“我幾乎確認，如果人類表型組計劃能夠持續進行，那么15年后，每個人的各種健康數據將可以通過手機快速生成，并從百萬人級的研究成果中確定適配的藥物。”

從“指南針”到“衛星定位”

從某種程度上講，人類的歷史，就是一部疾病抗爭史。現代醫學的一大使命就是致力于實現人類的健康與長壽。

1990年10月，人類基因組計劃（Human Genome Project）正式啟動，目標是精確測定30億堿基對構成的人類基因組。這一被稱為生命科學的“登月計劃”，催生了基因診斷、基因治療、靶向藥物等等我們今天耳熟能詳的先進生物醫學手段。

2003年4月，全球數十個國家數百億美元巨額投入的人類基因組計劃宣告提前完成。

隨著人類基因組計劃完成，生命科學研究進入了大樣本、大數據、大科學、大發現的后基因組時代，同年，美國科學家弗雷梅爾（Nelson Freimer）和薩巴蒂（Chiara Sabatti）首次在《自然·遺傳學》雜志上發文提出“人類表型組計劃”，并倡議集成已有的臨床調查、流行病學、人類及模式生物遺傳學、統計與信息學數據建立國際人類表型數據庫開展交叉研究。這一設想，標志著科學家已經注意到——“表型組”作為進一步解析人類健康的“密鑰”，有可能成為繼“基因組”之后生命健康領域的下一個戰略制高點。

那么，什么是表型呢？簡單來說就是生命體的各種特征，包括肉眼看得見的和肉眼看不見的，比如你有沒有耳垂、是單眼皮還是雙眼皮、耵聹（俗稱“耳屎”）是干性還是油性、喝酒是不是很容易臉紅，以及你跑得快不快、握力有多大，常見的血壓、血脂、膽固醇，不常見的靜息代謝和皮膚表面菌群……這些都屬于“表型”，是基因和環境共同作用的結果。

胡德指出，一個人的表型包含身體的各種變化情況，囊括一個人的縱向生命軌跡。而對于全體人類而言，表型集合包括基因組、行為和環境，是對人類不斷變化的表型的持續評估，包括血液分析、腸道微生物組、大腦和數字健康分析、電子健康監測信息等等。

基因和環境的相互作用決定了人體特征，人類全部特征的集合即是表型組。開展人類表型組研究，系統解析表型組與基因組以及不同表型之間的關聯，發現人類健康和疾病等表型特征形成的內在規律和生物標志物，已成為當前國際學術界的共識。

“如果說人類基因組計劃讓科學家手里有了探索生命奧秘的‘指南針，那么人類表型組計劃就將打造未來遨游生命科學世界的‘全球衛星定位系統。”中國科學院院士、復旦大學校長、上海國際人類表型組研究院院長金力表示，通過表型測量和海量的基因信息，可以更好地比較個體間的特征差異，從而解析基因—表型—環境之間以及宏觀—微觀表型之間的關聯，進一步破解各種表型和人類健康與疾病的關系，從而完善醫療診斷，提供更合理的疾病治療和防控方案。

2015年，由中國科學界組織的香山科學會議第525次學術討論會以“國際人類表型組研究”為主題在北京香山舉行。中國科學家金力院士、趙國屏院士、王辰院士和英國皇家醫學科學院院士、“代謝組學之父”杰瑞米·尼科爾森（Jeremy Nicholson）、國際人類基因變異組學會主席理查德·科頓（Richard Cotton）教授等近50名專家學者在會上一致建議，盡快發起“國際人類表型組計劃”，全面開展人類表型組研究。經過數年的籌劃與準備，2018年，金力、尼科爾森和胡德三位院士聯合發起“國際人類表型組研究協作組（IHPC）”在上海正式成立，標志著全球科學界實質性啟動人類表型組國際大科學計劃。

作為人類表型組計劃共同發起人之一，胡德不僅僅是四院院士，還是中國科學院外籍院士，以及17家生物技術公司的共同創始人。眼下，他正在積極推動人類表型組計劃在北美地區落地。

胡德說，過去，人們對疾病的預測就像盲人摸象，但隨著表型組研究的進展以及數據科學的發展，那些已被科學家掌握的關于人類健康的海量數據，終于可以得到更好的應用。

以疾病標記物為例。胡德的團隊共研究了人體25種不同器官，并且找到了每一種器官相關的蛋白質標志物。比如，團隊成員找到了88種只與肝臟有關的蛋白質，究竟哪些蛋白質與肝臟疾病的發生、發展存在關聯，相關研究正在推進之中。

“隨著我們找到更多的標記物，包括與腦疾病相關的標記物以及影像中的特殊標記物，再通過人工智能大模型進行解讀，我們就有可能提前預知疾病。”

在胡德看來，血液也是研究健康和疾病的窗口之一。如果將器官與血液中的信息轉化為生物數據，并與人體的健康軌跡聯系起來，那將對人類健康產生極大的助益。

胡德坦言，每一次科研范式的轉變都會帶來諸多挑戰，比如對現有科研機制和架構的不適應、科研思維方式的沖突，甚至在科研范式轉變的早期，都會遇到來自同事、同行的質疑。

他回憶30年前參加人類基因組計劃時，當時，科學界的意見并不統一，甚至連人類基因組研究究竟是大科學還是小科學項目都存在爭議，但最終，它成為了一個全新的科學領域。

“表型組研究在起始階段也同樣如此，但隨著人類表型組研究的進展，當下我們醫療體系面臨的五大挑戰，即健康、衰老、減少慢性病發生、降低醫療成本以及更具包容性的疾病解決方案等，都將得到解決。”胡德說。

疾病與衰老的“蛛絲馬跡”

大數據時代，人們愈發希望擁有更好的健康評估，了解自己的健康狀況與生命軌跡。相關統計數據顯示，大多數人一生中有20%—30%的時間是身體健康最佳狀態。“我們希望能把這個時間延長。即便年齡不斷增長，生理、心理以及大腦的衰老和疾病也得到延緩和推遲。”胡德說，要達成這一目標，最重要的就是破解人體從健康到疾病再到恢復健康的轉化過程。

早在2014年，胡德團隊對108位研究者進行了為期4年的跟蹤研究，對基因、蛋白、代謝、腸道菌群等個人健康指標數據進行采集，并檢測生活習慣及環境。

在基于這些樣本的6種大數據中發現了3.5萬種不同的連接，而其中200種連接與健康與疾病轉化有關，還有相當一部分與癌癥相關。比如，樣本中一位女性在體檢中發現患有4期胰腺癌，回溯她過去幾年的檢測指標，發現她在兩年前就有五種血液中蛋白質濃度偏高，其中兩種被確認為與胰腺癌密切相關。如果早點意識到身體發出的信號，讓人們更好識別從健康到疾病的轉變，盡早介入并優化身體機能，就可以及時預防癌癥等疾病的發生、發展。

“浦江科學大師講壇”上，觀眾抓住難得的機會，積極與大師互動。攝影/戚心茹

胡德團隊的研究結果表明，基因對于人類有著重要影響，但并不是全部。人們需要根據自己的基因情況，調整飲食、運動和營養補充，采取更精準的疾病預防方案。

“人們通常認為，保持健康需要關注鍛煉、飲食、睡眠、壓力管理等方面。這還停留在傳統的健康觀念。”胡德指出，人類表型組計劃能夠帶來的，是大數據驅動的科學健康。它包括對人類基因組和表型組的綜合評估與分析，從而識別個體的營養缺乏并有針對性地進行補充，糾正異常的臨床生化反應，并且瞄準出現癥狀前的健康—疾病轉變階段，反向追蹤和改善生理衰老與代謝。這些成果若能與傳統健康觀念進行互補，就可以更好滿足個性化的健康需求，促進個體的生命健康。

談及衰老，胡德表示，表型組與人的年齡確定和壽命延長存在關聯。相關研究的算法應用可以確定人體的生物年齡，這是因為生物年齡來源于深層表型，反映健康程度。例如，生病的人在生理上更老，器官明顯老化。因此，減緩衰老過程能夠延長個人的健康壽命，也能延遲和防止慢性疾病的發作，從而使個人的健康壽命與其理論壽命相等。

近年來，越來越多的人使用BMI（Body Mass Index）指數來判斷自己的身體健康狀況，這也是目前國際常用的衡量人體胖瘦程度的標準。在胡德看來，傳統的BMI指數是由身高和體重得出的簡單度量，捕捉復雜代謝和生理差異的能力有限，有多達30%的人被錯誤分類。而如果使用表型組學定義的健康指標，以不同方式量化代謝健康，通過數據驅動計算出生物身體質量指數，能有效整合各種分子數據，捕獲代謝健康和腸道微生物組結構的異質性，更好地對人體健康進行測量。這種新的BMI測量方法，可以對人類生活方式進行更具體多元的干預，對人們關心的減肥等問題給予更具體明確的指導。

數據驅動下的人類表型組研究，對全球科學家正聯合攻堅的大腦認知退化的防治也帶來了全新的認知。胡德團隊關于阿爾茲海默病的最新研究去年就發表在知名的老年疾病研究雜志中。

“人類認知在35歲左右達到高峰，但有些老年人的大腦可以通過干預達到30多歲的水平。”胡德團隊的一項最新合作研究顯示，可以用40種數字方法測量和評估健康的或者有疾病的大腦的25種認知能力，通過這一方式，不僅能了解大腦認知能力發展的軌跡，還能夠幫助病人恢復自己的認知功能，這對于抑郁癥、阿爾茲海默病等認知疾病的早期測量和干預有著重要意義。

胡德預計，表型組計劃將在未來15年中產生大量的數據，通過人工智能的整合，未來每個人都可以在家測量健康指標，享受到科學發展和技術優化帶來的好處；同時也將可以打造100萬個數字孿生模型，來模擬疾病的發展過程，預估疾病的發生和發展，并為藥物研發提供個性化的定制途徑。

胡德說：“108個人的樣本研究結果已帶來足夠的想象空間，如果樣本是五千人、五萬人乃至達到百萬人的規模，可想而知，會對科學家尋找藥物靶點、預防慢性病帶來什么樣的變化。”在他看來，數據驅動的健康和預防科學，是至今為止醫學史上最大的范式轉變。

在每個轉折點華麗轉身

萊諾·胡德的一生，似乎總在打破常規，橫跨多個領域，將物理、化學、計算機等多種學科、多種技術有機地結合在一起破譯生命密碼。他也由此鼓勵青年學生，要敢于突破人生的瓶頸期，尋找新的領域并不斷努力，在人生的每個轉折點實現華麗轉身。

至于在平臺期如何做出方向性選擇，他認為沒有人能告訴我們答案，“你自己就是傳感器，只要將自己的興趣和能量整合在一起，它就會真正激發你。我讀博士時，得到兩個建議，首先要站在學科前沿，其次要改變某個學科就需要發明新技術。我在加州理工開始我的職業生涯時，采納了這一建議。”胡德說，也許每15年就有一次華麗轉身的機會，而目前在生物學中，表型組研究為研究人員帶來了巨大的研究機遇和空間。

對于從事生命醫學研究并且致力于要推動人類健康變革的胡德來說，今年已經85歲的他仍然活躍在前沿科研領域，他坦言，他的研究告訴他運動和規律飲食以及適度節食是他保持活躍的重要秘訣。

年輕時酷愛運動的他，至今仍然能每天完成100個俯臥撐和深蹲，他說：“衰老的重要指標是肌肉的流失，保持有氧運動量可以重建流失的肌肉，并且使得身體吸入大量氧氣，支持器官工作。”他對進餐的建議是在早晨7點前完成早餐，12點完成午餐，至于晚餐，如果有應酬的話拿酒適度的節食甚至少吃一頓。“充足的睡眠很重要，還要做好壓力管理，多做冥想和放松。你在跟你自己作斗爭，而不是任何其他人。”

人類表型組研究從提出到實施的進程

目前，在上海市級科技重大專項支持下，以復旦大學領銜的中國科學家團隊已建成全球第一個跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測量平臺；完成全球第一個每人測量2.4萬余個表型的自然人群深度表型組隊列；繪制了第一張人類表型組導航圖，發現了150余萬個表型間的強關聯。

對此，胡德表示，上海已成為全世界生物醫學研發的中心之一。在人類表型組、基因組等研究方面，中國科學家已拔得頭籌。“目前世界上最先進的表型組研發中心分布在美國、以色列和中國上海。上海在技術方面有著很大優勢，美國在生物數據分析方面更強大一些，未來希望能找到一個切入點，讓三方進一步深化國際合作。”

萊諾·胡德

美國國家科學院、美國國家工程院、美國國家醫學科學院以及美國藝術與人文科學院四院院士，中國科學院外籍院士，拉斯克獎和美國國家科學獎章獲得者，人類表型組計劃聯合發起人。1967年至1992年在加州理工學院擔任生物學系系主任，其間開發了蛋白質測序儀、DNA合成儀、多肽合成儀、自動化DNA測序儀等四種測序和合成儀器，為人類基因組計劃的成功繪制和解析鋪平了道路。

從20世紀90年代起，他致力于開展多學科交叉及系統生物學研究；運用整合的基因組、轉錄組、代謝組、蛋白質組學技術來研究生命系統網絡，發表了半乳糖代謝網絡，并利用小鼠神經退行性病變（Prion）模型進行動態網絡變化的原創性系統醫學研究。

他還率先提出預見性（Predictive）、預防性（Preventive）、個體化（Personalized）和參與性（Participatory）即4P醫學的全新模式，強調健康與疾病并重，主動預測預防及早期干預，積極將4P醫學模式引入中國國內外醫療體系。

目前胡德是Phenome Health的首席執行官，西雅圖系統生物學研究所的聯合創始人和教授。