妊娠期糖尿病孕婦幽門螺桿菌細胞毒素相關蛋白A-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1表達及與糖脂代謝和妊娠結局的關系*

王國文,王文斌,高 林,張玉琴

1.武威市涼州醫院檢驗科,甘肅武威 733000;2.武威市人民醫院病理科,甘肅武威 733000;3.武威市涼州醫院婦產科,甘肅武威 733000

妊娠期糖尿病(GDM)是由妊娠后母體糖代謝異常而首次發生的糖尿病,是妊娠期常見的并發癥之一,臨床表現無明顯癥狀,容易漏診、延誤治療[1]。世界各國報道的GDM發生率為1%～14%,我國發生率為1%～5%,近年有明顯增高趨勢[2]。GDM易造成孕產婦感染、羊水過多、高血壓等,主要可引起胎兒胰島素分泌過多、巨大胎兒等一系列并發癥[3]。幽門螺桿菌(Hp)易定植于胃中,感染影響世界大約1/2的人口,且在發展中國家更為普遍。既往研究[4]報道,Hp感染與通過脂多糖激活的toll樣受體間接相關,導致代謝變化和胰島素抵抗,最終引起GDM。幽門螺桿菌細胞毒素相關蛋白A-IgG抗體(Hp-CagA-IgG)檢測通常用于Hp感染的流行病學調查,相關研究[5]報道,自身免疫性糖尿病患者的Hp-CagA-IgG抗體陽性率顯著增加。脂肪因子網膜素-1(Omentin-1)是一種新發現的脂肪因子,由內臟脂肪組織分泌,相關研究[6]報道,血漿網膜素-1與糖尿病及其并發癥呈負相關。可溶性血管內皮細胞黏附分子-1(sVCAM-1)與機體炎癥過程相關,并可作為組織內皮損傷的標志物,相關研究[7]報道,GDM孕婦血液中sVCAM-1顯著增加。本研究通過探討GDM孕婦Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1表達水平,并分析其與糖脂代謝和妊娠結局的關系,旨在為臨床診治Hp感染GDM患者提供更多循證支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年6月至12月在甘肅武威涼州醫院就診的孕婦作為研究對象,其中GDM孕婦118例為GDM組,平均年齡(30.67±3.65)歲(范圍25～39歲),孕前BMI(23.36±2.88)kg/m2(范圍18.5～29.1 kg/m2),孕周(26.03±1.37)周(范圍24～28周),孕次(1.96±0.68)次(范圍1～4次)。同期健康孕婦118例為對照組,平均年齡(30.49±3.96)歲(范圍25～40歲),孕前BMI(23.14±2.89)kg/m2(范圍18.5～29.5 kg/m2),孕周(25.99±1.36)周(范圍24～28周),孕次(1.93±0.75)次(范圍1～4次)。兩組孕婦以上基礎資料比較差異均無統計學意義(P<0.05),具有可比性。納入標準:(1)GDM組孕婦均符合《婦產科學》[8]中GDM的診斷標準:妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)實驗,空腹、口服葡萄糖后1 h、2 h的血糖閾值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L,任何時間點血糖值≥上述標準即診斷為GDM;(2)均為單胎妊娠、且胎位正常。排除標準:(1)孕前就患有糖尿病、高血壓、脂質紊亂、腎臟疾病和溶血性貧血、地中海貧血、血紅蛋白變異,或診斷不明確;(2)除GMD外還患有其他妊娠相關疾病者;(3)年齡>40歲,或年齡<25;(4)孕周<24 周,或>28 周;(5)雙胎或多胎妊娠者;(6)臨床資料不完整者。本研究經醫院倫理委員會審核通過,所有入組孕婦均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1水平,檢測儀器為恩普生EMPSUN M201酶標分析儀,檢測試劑盒均購自武漢益普生物科技有限公司。使用西門子ADVI-A1800全自動生化分析儀及其配套試劑檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG),羅氏E411全自動電化學發光免疫分析儀檢測空腹胰島素(FINS),計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR):HOMA-Ir=FPG×FINS/22.5。

1.3方法

1.3.1Hp的檢測[9]均用14C尿素呼吸試驗來檢測幽門螺桿菌,空白試驗及第2次、第3次所采集的試管用同位素質譜儀檢測,超基準值(DOB)>4.4為陽性,DOB<3.6為陰性。

1.3.2血清標本采集 所有孕婦入組后抽取空腹肘靜脈血,分離血清于-80 ℃保存,采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1水平,使用全自動生化分析儀和全自動電化學發光免疫分析儀檢測糖脂代謝指標。

1.3.3收集圍生期結局 記錄兩組孕婦早產、剖宮產、胎兒窘迫、巨大胎兒、轉入新生兒重癥監護室(NICU)的發生率。

2 結 果

2.1兩組Hp感染率的比較 GDM組孕婦Hp感染陽性率為37.29%(44/118),明顯高于對照組的17.80%(21/118),差異有統計學意義(χ2=11.232,P=0.001)。

2.2兩組血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1水平的比較 GDM組孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體、sVCAM-1水平高于對照組,血清Omentin-1水平低于對照組,差異具有統計學意義(均P<0.001)。見表1。

表1 血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1水平的比較

2.3兩組糖脂代謝指標的比較 GDM組孕婦FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C水平高于對照組,HDL-C水平低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 糖脂代謝指標的比較

2.4GDM組血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1表達與糖脂代謝指標的關系 Pearson相關性結果顯示,血清Hp CagA-IgG抗體與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關(r=0.508、0.535、0.528、0.490、0.519、0.487,均P<0.001),與HDL-C呈負相關(r=-0.518,P<0.001);血清Omentin-1與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈負相關(r=-0.552、-0.578、-0.574、-0.541、-0.560、-0.533,均P<0.001),與HDL-C呈正相關(r=0.567,P<0.001);血清sVCAM-1與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關(r=0.513、0.548、0.542、0.505、0.524、0.498,均P<0.001),與HDL-C呈負相關(r=-0.523,P<0.001)。

2.5兩組妊娠結局的比較 GDM組孕婦不良妊娠結局發生率為50.00%(59/118),明顯高于對照組的14.41%(17/118),差異具有統計學意義(χ2=34.236,P<0.001)。且GDM組孕婦早產、剖宮產發生率均高于對照組,差異具有統計學意義(χ2=19.874、21.991,均P<0.001)。見表3。

表3 妊娠結局的比較[n(%)]

2.6不良妊娠結局的獨立相關因素 根據GDM孕婦是否發生不良妊娠結局,采用多因素Logistic回歸分析其影響因素,結果顯示血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1表達與不良妊娠結局不良妊娠結局的獨立相關因素,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不良妊娠結局的獨立相關因素

3 討 論

GDM對母兒的影響及程度取決于糖尿病病情及血糖控制水平,病情較重或血糖控制不良者,孕婦妊娠期高血壓疾病、羊水過多、胎膜早破、剖宮產、生殖道感染及產后出血等發生率均較高,新生兒胎兒窘迫、巨大兒、早產及新生兒窒息等發生率均較高[10]。由于孕婦的特殊性質,該病尚無有效手段徹底治愈,臨床處理原則為維持血糖正常范圍,減少母嬰并發癥,降低圍生兒死亡率。GDM易出現糖脂代謝紊亂[11],本研究中,與健康孕婦比較,GDM孕婦糖脂代謝指標明顯異常,進一步證實上述結論。多項研究表明,糖脂代謝紊亂可增加產婦不良妊娠結局風險[12-13]。《國際婦產科聯盟妊娠期糖尿病倡議:妊娠期糖尿病診斷、管理和護理指南》[14]指出早期明確GDM相關生理病理因子變化,積極控制危險因素,對降低GDM產婦不良妊娠結局發生風險具有重要意義。

國外一項meta分析的結果顯示,Hp感染在GDM中極為常見,對于GDM孕婦,Hp感染可能會增加胎兒發育不良的風險,妊娠前篩查和根除Hp可能有助于降低不良妊娠結局的發生風險[15]。CagA為Hp主要毒力因子之一,CagA-IgG陽性菌在Hp致病中起重要作用,與臨床疾病的嚴重程度密切相關,可能會加重GDM的病情[16]。本研究中,GDM孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體表達水平顯著高于健康孕婦;Pearson相關性分析結果顯示,GDM孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體表達與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關,與HDL-C呈負相關;同時,多因素Logistic回歸分析結果發現,高水平Hp-CagA-IgG抗體表達是GDM孕婦不良妊娠結局的獨立危險因素。楊宇璇等[17]的研究報道,Hp-CagA-IgG陽性會增加GDM孕婦糖脂代謝紊亂,增加不良妊娠結局發生風險。可能原因是,CagA-IgG抗體作為高毒力病株,能夠刺激促炎性細胞因子的分泌,胰島β細胞在炎性細胞因子的刺激下,使得胰島素分泌減少[18]。基于此,推測通過藥物控制GDM孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體表達,可能降低GDM孕婦不良妊娠結局的發生風險。

omentin-1參與了腸道細胞對微生物的防御機制,臨床研究[19-20]顯示,肥胖、2型糖尿病患者血漿omentin-1水平顯著降低,而減輕體重、使用降糖藥物后,患者血漿中omentin-1的水平上升,推測omentin-1可能參與糖脂代謝紊亂病理過程。本研究中,GDM孕婦血清omentin-1表達水平顯著低于健康孕婦;Pearson相關性分析結果顯示,GDM孕婦血清omentin-1表達與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈負相關,與HDL-C呈正相關;同時,多因素Logistic回歸分析結果發現,低水平omentin-1表達是GDM孕婦不良妊娠結局的獨立危險因素。李麗等[21]的研究報道GDM孕婦血清omentin-1表達與糖脂代謝密切相關,MIERZYNSKI等[22]的研究報道GDM孕婦血清omentin-1表達與早產密切相關。基于此,推測通過提高GDM孕婦血清omentin-1表達,可能降低GDM孕婦不良妊娠結局的發生風險。

VCAM-1是免疫球蛋白超家族的一員,在活化的內皮細胞和間皮細胞上表達,促進白細胞附著于血管內皮細胞,導致血管內皮細胞損傷,誘發胰島素抵抗[23];同時VCAM-1可損傷胎盤血管床,造成胎盤功能不全,增加不良妊娠結局的發生風險[24]。本研究中,GDM孕婦血清sVCAM-1表達水平顯著低于健康孕婦;Pearson相關性分析結果顯示,GDM孕婦血清sVCAM-1表達與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關,與HDL-C呈負相關;同時,多因素Logistic回歸分析結果發現,高水平sVCAM-1表達是GDM孕婦不良妊娠結局的獨立危險因素。ZAWIEJSKA等[25]的研究報道GDM孕婦血清sVCAM-1表達可能與糖脂代謝紊亂相關,范洋陽等[26]的研究報道GDM孕婦血清sVCAM-1表達與妊娠結局密切相關。基于此,推測通過降低GDM孕婦血清sVCAM-1水平,可能降低GDM孕婦不良妊娠結局的發生風險。

綜上所述,GDM孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體和sVCAM-1表達升高、omentin-1表達降低,血清Hp-CagA-IgG抗體、omentin-1、sVCAM-1表達與糖脂代謝顯著相關,高水平Hp-CagA-IgG抗體和sVCAM-1表達、低水平omentin-1表達是GDM孕婦不良妊娠結局的獨立危險因素。但本研究仍存在不足之處,如未實時動態監測血清Hp-CagA-IgG抗體、omentin-1、sVCAM-1變化,單一時間點數據在預測不良妊娠結局的準確性方面可能存在一定的局限性,后期需進一步深入探究。