華氏巨球蛋白血癥合并新型冠狀病毒肺炎1例*

項 瑾,曹國君,陳 錕,吳之源,關 明

復旦大學附屬華山醫院檢驗科,上海 201907

淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)是一種少見的惰性成熟B細胞淋巴瘤,在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。LPL侵犯骨髓同時伴有血清單克隆性免疫球蛋白(Ig)M時診斷為WM[1]。WM好發于60歲以上老年人,臨床診斷中易與IgM型多發性骨髓瘤混淆[2]。有研究報道,新型冠狀病毒感染(COVID-19)流行期間,WM患者感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)風險增加,感染后易發生嚴重并發癥[3]。目前國內尚未見WM合并COVID-19的病例報道。本研究報道的1例高齡女性患者以全血細胞減少為首發癥狀,有代謝性疾病及腦出血史,在確診普通型COVID-19后鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測結果連續40 d呈陽性。入院后通過免疫固定電泳和骨髓形態學等實驗室檢測確診為WM。本報道旨在提高臨床工作者對于WM的認識,并為WM患者合并COVID-19的診治提供參考。

1 病例資料

患者,女,87歲,2022年4月30日SARS-CoV-2核酸檢測結果陽性,外院治療3周后未轉陰,轉至復旦大學附屬華山醫院寶山院區繼續進行隔離觀察。2022年5月27日入院時SARS-CoV-2 ORF1ab基因Ct值為32.32,N基因Ct值為29.11。入院時無發熱、咳嗽、鼻塞等癥狀,無明顯呼吸困難、氣急表現,體溫36.7 ℃,呼吸16次/分,脈率86次/分,血壓127/66 mmHg,氧飽和度99%,生命體征平穩。患者神志不清,面色萎黃,右前臂可見點片狀皮下出血灶。胸部CT可見病毒性肺炎征象。頭顱CT提示右側顳葉腦出血可能,兩側基底節區及半卵圓區缺血灶。患者紅細胞計數(RBC)1.34×1012/L,白細胞計數(WBC)1.51×109/L,血紅蛋白(Hb)47 g/L,血小板計數(PLT)70×109/L。血糖8.3 mmol/L;糖化血紅蛋白12.57%。臨床初步診斷:(1)COVID-19普通型;(2)全血細胞減少,巨幼細胞性貧血;(3)腦出血恢復期;(4)原發性高血壓2級;(5)2型糖尿病。

2 實驗室和影像學檢查

患者2022年6月4日血清免疫固定電泳提示單克隆條帶異常增強,表現為IgM-κ型,見圖1。IgM 34.50 g/L,總蛋白(TP)67.9 g/L,清蛋白(Alb)29.8 g/L,白球比例0.8,β2微球蛋白7.06 mg/L,游離κ輕鏈(κFLC)32.50 mg/L,游離λ輕鏈(λFLC)32.20 mg/L,乳酸脫氫酶(LDH)155 U/L。白細胞介素(IL)-1β 12.60 pg/mL,IL-2受體>7 500.00 U/mL,IL-6 30.10 pg/mL,IL-8 44.10 pg/mL,IL-10 20.80 pg/mL,腫瘤壞死因子α 39.50 pg/mL。尿培養結果提示肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌與光滑假絲酵母菌混合感染。

圖1 患者血清免疫固定電泳結果

骨髓細胞學檢查見形態較單一的異常小淋巴細胞異常增殖,以成熟型為主,淋巴樣漿細胞細胞占比16%。粒系細胞比例減少,中晚幼粒細胞以上階段細胞比例明顯減少,部分成熟中性粒細胞可見顆粒增多、增粗、核分葉過多及空泡現象,紅系比例明顯減少。部分成熟紅細胞呈緡錢狀排列。還可見少量單核組織巨噬細胞,偶見噬血現象。全片見巨核細胞24只,其中顆粒型18只,4只產板型,2只裸核。成熟血小板散在或成小簇可見,片上可見簇狀分布的異常小淋巴樣細胞及淋巴樣漿細胞。見圖2。

注:A為淋巴樣漿細胞呈彌漫性增生,細胞體積中等或偏小,呈圓形或類圓形,細胞質量少,色藍,部分有空泡,細胞核呈圓形、類圓形、橢圓形或不規則形,偶見扭曲及折疊;B為成堆分布的淋巴樣漿細胞,細胞體積中等,細胞質色藍、部分有空泡;C為聚集分布的淋巴樣漿細胞,核染色質較疏松,幼稚型可見核仁;D為聚集分布的淋巴樣漿細胞。

患者入院后行胸部CT檢查,見圖3。顯示雙肺有散在炎癥,有病毒性肺炎的可能,雙側有少許胸腔積液,雙肺散在肺大泡,左肺上葉鈣化灶,冠脈鈣化。甲狀腺兩葉結節伴鈣化。頭顱CT掃描提示,右額顳葉梗死后;右側腦室后角旁線狀高密度影,少許出血灶可能;雙側額頂葉、基底節區、側腦室旁缺血腔隙灶,腦萎縮;鼻旁竇炎癥。四肢血管彩色多普勒超聲檢查提示:右側股靜脈內血栓形成,余雙下肢深靜脈血流尚通暢;雙下肢動脈內中膜多發斑塊,血流通暢。

圖3 患者胸部CT檢查

3 診斷和治療

患者新型冠狀病毒核酸檢測結果呈陽性,具有肺部影像學表現,COVID-19普通型診斷明確[4]。患者血清中檢測到單克隆性的IgM。骨髓中漿細胞樣小淋巴細胞侵犯小梁間隙,診斷為WM,可與IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、IgM型多發性骨髓瘤等鑒別。前者僅表現為血清單克隆IgM異常增生,常小于30 g/L,而且無骨髓中漿細胞浸潤、其他B淋巴細胞增殖性疾病、相關器官或組織受損的證據;后者非常少見,細胞形態學為漿細胞形態,常伴溶骨性損害[1,5]。根據目前WM的預后判斷系統Revised IPSSWM(rIPSSWM)[6],患者年齡87歲,大于75歲;β2微球蛋白7.06 mg/L,大于4 mg/L;LDH 155 U/L,小于250 U/L;Alb 29.8 g/L,小于35 g/L。累計4分,判為極高危組,WM 3年病死率48%,5年生存率36%,預后較差。

患者入隔離點后予以對癥支持及醫學觀察,癥狀改善。予以奈馬特韋/利托那韋片抗病毒、胸腺肽調節免疫及中藥輔助治療。患者Hb 47 g/L,2022年6月8日輸注紅細胞懸液2 U,輸注后復查Hb 66 g/L,輸注有效。予以維生素B12、葉酸治療,粒細胞集落刺激因子皮下注射,WBC、PLT有所上升,較前好轉,皮下出血灶較前明顯減少。考慮全血細胞減少與腫瘤骨髓浸潤有關,予以澤布替尼160 mg鼻飼(每日2次),血小板恢復正常,貧血較前好轉。病程中發現股靜脈血栓,但患者存在血小板減少,有可疑腦出血,存在抗凝禁忌未予以抗凝治療。予以頭孢哌酮舒巴坦聯合多西環素治療尿路感染,較前好轉,停用抗菌藥物。監測血糖,根據血糖水平調整胰島素用量。予以沙庫巴曲纈沙坦控制血壓,美托洛爾控制心率。患者于2022年6月8日、6月15日連續多次新型冠狀病毒核酸檢測陰性,貧血狀況較前改善,病情平穩。

4 討 論

全血細胞減少本身不是一種疾病,卻是一種疾病診斷的標志[7]。當機體感染SARS-CoV-2后,通過大量的細胞因子風暴和骨髓浸潤作用,可引起血細胞的減少,其中主要以淋巴細胞減少為特征。在免疫力正常人群中,全血細胞減少作為COVID-19并發癥的案例鮮有報道[8-9]。高齡患者機體功能整體退化,各項檢測指標可能出現生理性異常。本例報道提示當這一類群體出現貧血、全血細胞減少時,不能排除血液系統疾病抑制骨髓造血可能。

WM發病率約為0.57/100 000,男性高于女性[10],作為一種惰性疾病,約25%的患者在診斷時無癥狀[11],極易發生漏診和誤診,貧血是WM最常見臨床表現和最主要的治療指征[1]。世界衛生組織造血和淋巴組織腫瘤分類規定LPL的診斷包括[12]:(1)由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤;(2)通常侵犯骨髓,也可侵犯淋巴結和脾臟;(3)不符合其他可能伴漿細胞分化的小B細胞淋巴瘤診斷標準。而將LPL浸潤骨髓同時分泌單克隆性IgM者定義為WM。因此WM的診斷需要滿足兩大條件:(1)病理檢查證實淋巴漿細胞侵犯骨髓;(2)外周血檢測到單克隆IgM增高。此外,免疫表型和MYD88 L265P突變是WM診斷的重要標志,后者發生率達90%以上[5],但非特異性的診斷指標。本例報道中患者血清游離輕鏈結果高于正常值,免疫固定電泳結果提示IgM單克隆性增生,骨髓細胞學檢查中淋巴樣漿細胞彌漫性增生對于疾病的診斷與鑒別診斷起關鍵作用。由于WM起病隱匿,臨床表現癥狀不具有特異性,可將血清電泳列為常規檢測項目,如出現M蛋白陽性時可進一步進行骨髓穿刺觀察形態學有無改變以進行鑒別診斷,必要時還可進行免疫表型和MYD88基因檢測,以提高疾病診斷效率。

WM作為一種不可治愈的疾病,治療指征在于出現癥狀,治療目標在于緩解癥狀。當WM合并COVID-19時,需要根據原發疾病的輕重緩急、SARS-Cov-2變異株的毒性、患者的身體狀況權衡抗腫瘤治療的利弊并確定治療時機。初診的WM患者若臨床表現為無癥狀則建議暫緩治療。當合并顯著臨床癥狀時,評估結果為適合布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑(BTKi)治療的患者應優先考慮使用BTKi治療[13]。BTK是一種非受體酪氨酸激酶,其在B淋巴細胞的發育、成熟、分化和增殖中起重要作用[14]。本例報道中,患者確診WM后使用的澤布替尼是一種強效的BTKi。美國食品藥品監督管理局于2021年8月31日批準澤布替尼用于治療WM。相較于上一代BTKi伊布替尼,澤布替尼靶點占有率更高、選擇性更強、抑制更持久,可進一步改善WM患者預后[15-16]。近期研究提出澤布替尼對于COVID-19患者的治療價值,包括可提高患者氧飽和度、減少病毒感染癥狀、降低血栓和高凝狀態的發生[14]。然而,用藥同時需要警惕BTKi的免疫調節和抗炎反應,以及停藥可能帶來的潛在風險——細胞因子風暴和高黏滯將加重COVID-19后期并發癥的發生[3]。CASTILLO等[17]報道,20%使用一代BTKi伊布替尼治療的WM患者停藥時出現以發熱、全身疼痛、頭痛、關節痛為主的“伊布替尼戒斷”癥狀。MAYNARD等[18]報道1例接受一代BTKi伊布替尼治療的81歲男性WM患者在確診COVID-19后停藥,繼而出現呼吸困難、氧飽和度下降等癥狀,進入ICU使用無創通氣,并且在恢復BTKi伊布替尼足劑量每日單次420 mg給藥、合并使用瑞德西韋抗病毒治療后,患者癥狀緩解,逐步好轉,治療19 d后恢復自主呼吸,撤除供氧設備。

綜上所述,當患者合并COVID-19時,特別是高齡患者,核酸轉陰時間更長,同時對于原發疾病的診斷和治療趨于復雜化。WM發病率低,臨床少見,此時血清免疫球蛋白、免疫固定電泳和骨髓形態學等多種常規實驗室檢測結果對其診斷與鑒別診斷有重要價值。此外,BTKi等抗腫瘤藥物對于COVID-19的治療價值同樣值得更進一步的深入研究。