合生元制劑的研究進展與應用＊

孫娟娟，馬瑞龍，傅思武

（西北民族大學醫學部，甘肅 蘭州 730030）

人體微生態紊亂會引發或加重各種疾病，尤其在腸道部位最為明顯。傳統抗生素治療，包括與激素、同位素、放射治療等聯合使用，嚴重影響了人體微生態，治病與致病伴隨發生，而微生態制劑（Microecologics）能通過生物屏障及抗黏附定殖等作用達到調整和保持宿主微生態平衡，從而改善宿主的健康狀態，對環境友好且不產生抗性，是理想的抗生素治療替代品，微生物制劑分為益生菌（Probiotics）、益生元（Prebiotics）和合生元（Synbiotic），近年來，微生物制劑的研究和應用引起了人們的廣泛關注，越來越多的臨床試驗正在探索其療效[1-2]。美國一項研究顯示，在過去近20年公眾對微生態制劑的使用增加了三倍[3]。

1 人體微生態

人體是由人的細胞和所有共生微生物構成的“超級生物體”，人體微生態是指存在于體內外的包括共生微生物和病原微生物的共生生態群落[4]，其數量龐大（約1014個）、種類繁多（包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲等），定殖于人體皮膚、口腔、呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道等部位與宿主共進化，即人體為其提供適宜的生存環境，微生物及其代謝產物也直接或間接地影響宿主一系列生命活動。此外，在生命早期，微生態對宿主器官結構功能及免疫、神經、消化等系統的發育、成熟都有重要作用[5]。因此，人體生理功能依賴于正常微生物群，但微生態平衡極易被打破，常見誘因有宿主免疫力低下（如免疫功能缺陷、慢性消耗性疾病、放射治療等）、物理傷害（如各類手術、檢查等）、化學因素（如膽汁分泌異常、農藥殘留等）、生理因素（如特殊解剖結構）以及正常菌群分泌抗生素使環境選育出新的、危害更大的致病菌。

2 微生物制劑的組成

2.1 益生菌

益生菌又稱益生素、促生素、促菌素、活菌素、生菌素，指含有非致病性或有益的活菌、菌體組分及其代謝產物或死菌的微生態制品，可以包含單一、2種及2種以上微生物菌株，適量服用后，能夠對宿主健康產生有益作用，調節菌群平衡，其機理在于：（1）益生菌自身生長繁殖與病原體競爭黏附上皮細胞和營養物質；（2）益生菌生產抗菌物質對致病菌產生拮抗作用；（3）宿主的免疫作用；（4）抑制細菌毒素的產生[6]。目前常用的益生菌有乳酸菌、鼠李糖乳桿菌（LCG）、reuteri乳桿菌、雙歧桿菌和某些干酪乳桿菌菌株、嗜酸乳桿菌群、凝結芽孢桿菌、大腸埃希菌Nissle 1917、某些腸球菌，特別是屎腸球菌sf68和酵母boulardii[7]。

2.2 益生元

益生元又稱化學益生素，是一類不被宿主消化吸收卻能選擇性地促進某些微生物代謝、增殖，從而改善宿主健康的碳水化合物小片段。理想的益生元應具備：（1）抵抗胃酸、膽鹽和腸中的其他水解酶的作用；（2）不被上消化道吸收；（3）易被有益腸道菌群發酵[8]。主要包括低聚果糖（FOS）、低聚木糖（XOS）、低聚半乳糖（GOS）、低聚乳果糖（LACT）、低聚異麥芽糖（IMO）、甘露寡糖（MOS）等低聚糖及現階段所發現的天然植物（人參、菊粉、黃芪、姬松茸螺旋藻、節旋藻等）。

2.3 合生元

1995由Gibson[9]首次提出，又稱合生素、共生元等，由益生菌和益生元混合形成，是一種為克服益生菌在體內可能出現的生存問題而產生的制劑，既可促進益生菌發揮生理活性，又可選擇性地增加益生菌數量，抑制致病菌的生長和代謝，激活機體免疫反應，從而恢復機體的微生態平衡，對機體產生積極影響。

3 合生元的作用機制

因為合生元制劑的組成特性，決定其能同時發揮益生菌與益生元的雙重作用：（1）益生元與腸黏膜低聚糖受體特異結合，取代病原菌外源凝集素，減少病原菌在腸上皮的定植數目，從而增強腸道固有菌群的競爭優勢；（2）益生元促進益生菌大量繁殖，形成干擾致病菌入侵和定植的生物屏障；（3）人體寄生的微生物群產生的酶能消化益生元，直接供養于微生物；（4）益生元與益生菌的協同作用。總體來說，合生元一方面通過直接增加益生菌來補充優勢菌群，另一方面通過益生元刺激腸道內微生物的活性對宿主產生有益的影響，從而改善腸道健康[10]。

4 合生元的生理作用

4.1 平衡腸道菌群

從本質上講，對腸道菌群不適當的免疫反應是引發和加重胃腸道疾病的關鍵[10]，有研究報道，合生元干預治療處理，能增加腸易激綜合征（IBS）患者排便次數、改善大便稠度、緩解燒灼感，減少結腸出血和糞便運輸時間，從而減輕腹痛、腹脹和便秘癥狀[11-12]；研究發現，嬰兒配方奶粉聯合短雙歧桿菌B.breve M-16V干預，可以顯著提高健康嬰兒體內雙歧桿菌比例和艱難梭菌的豐度，降低糞便pH，形成更接近母乳喂養的腸道環境，有益于嬰兒早期腸道菌群的平衡和生長發育，降低患病率[13]，試驗表明合生元制劑腸內營養組，G-菌濃度、尿L/M值、門脈血內毒素濃度、血清抑制性神經遞質（VIP、NO和ACh）和細菌總移位數降低，血清興奮性神經遞質（胃動素、P物質和ACh）水平增加，此外，添加合生元制劑能夠顯著下調結腸中血管活性腸肽受體1（VIPR1）的表達，上調5-HT4的表達，增強結腸短鏈脂肪酸濃度干細胞因子（SCF）/c-Kit途徑的表達，從而抑制大腸桿菌生長，降低TLR4表達以及細胞因子分泌，改善胃腸道健康[14]。

4.2 改善肝功能

腸道微生物能產生多種化合物，如脂多糖（LPSs）、乙醇和短鏈脂肪酸（SFCAs），這些化合物在調節遠端器官的活動中起著重要作用，LPS誘導促炎細胞因子，如TNF-α在非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）的胰島素抵抗和炎癥細胞攝取中起關鍵作用；肝內甘油三酯含量（IHTG）是加速肝臟脂肪變性的主要原因，SFCAs能刺激肝臟IHTG的合成和儲存，此過程可能會加劇器官的脂肪變性[15]，一項隨機試驗[16]使用含5種益生菌（植物乳桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和雙歧桿菌植物乳桿菌）和低聚果糖益生元用于成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）受試者，結果顯示6個月內NAFLD患者IHTG和谷草轉氨酶（AST）水平顯著降低[17]。

4.3 提高免疫功能

王詩淞和王英霞[18]研究發現高血壓性腦出血（HICH）患者早期營養添加合生元制劑能明顯提高CD3+、CD4+水平，有效降低感染性并發癥發生，吳文甫[19]在重型顱腦損傷（SHI）常規治療基礎上，給予金雙歧治療，結果患者體內白細胞計數較常規治療降低，糞便中IgA含量增高。

4.4 控制血糖

一項隨機對照試驗的Meta分析顯示，與對照組相比，合生元干預治療與血清胰島素顯著降低相關（SMD=-0.69；95%Cl=-1.06～-0.32；p=0.0002）[20]；此外有研究發現，合生元治療（包括植物乳桿菌PBS067-DSM、嗜酸乳桿菌PBS066-DSM、乳酸菌PBS072-DSM+活性益生元菊粉和低聚果糖）代謝綜合征（MetS）患者60天后，患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血漿葡萄糖（FPG）、FPI與基線和安慰劑組相比均有顯著降低[21]。

4.5 皮膚病

皮膚是人體最大的器官，通過系統或局部應用合生元制劑來優化、維持和恢復皮膚的微生物群，益生菌抑制炎細胞因子的產生從而減輕痤瘡癥狀[22]，益生元化妝品通過抑制病原體生長、促進常駐益生菌生長，來重新平衡皮膚微生物群的組成[23]，魔豆葡甘聚糖水解物（GMH,甘露糖:葡萄糖=1.6∶1）和5種益生菌（嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、植物乳桿菌、gasseri乳桿菌和乳酸乳球菌），所有益生菌菌株均能抑制皮膚細菌的生長，其中GMH益生元的存在顯著增強了抑制作用（P＜0.01）[24]。

4.6 預防癌癥

Hasan[25]研究水楊酸和LGG組合對人結腸癌和前列腺癌細胞的體外細胞毒性作用發現：水楊酸顯著增加了LGG與大腸桿菌的共聚集性（1～2倍）和抗氧化性能（p＜0.05），同時還誘導了LGG對人結腸癌細胞的細胞毒作用；其他研究發現合生元制劑與結腸腫瘤、結腸癌的發展有密切關系[26-27]。

4.7 治療腎臟相關疾病

Yang等[28]對慢性腎臟?。–KD）大鼠模型進行合生元治療，結果發現糞便中硫酸吲哚酚和梭狀芽孢桿菌顯著減少，腸道菌群多樣性恢復如健康大鼠。

5 現有合生元藥物

現有合生元藥物并非是益生元和益生菌簡單的相加，對合生元中添加的益生元有嚴格的要求，必須能通過促進腸道中的生理性細菌定殖和增殖來抑制條件致病菌的增殖，表1為部分合生元制劑所用菌株及功能。

表1 部分現有合生元制劑所用菌株及功能

6 討論

為了恢復和維持生態系統平衡而對人體微生物群活性進行改造或改變，對于改善宿主的健康狀況是必要的，面對全球限制抗生素使用時代的到來，合生元作為天然、綠色、安全、無殘留的微生物制劑，其作用優勢凸出、潛力巨大，值得未來在醫療衛生領域推廣使用，但探索制劑內菌株種類和數目的選擇、益生菌與益生元比例、有效活性保持、劑量設置、使用安全性和制劑保存等仍需進一步研究。