高分子前藥納米粒在腫瘤靶向治療中的研究進展＊

肖振華 ,韓新寧，梁 楓

（1.先聲藥業有限公司，江蘇 南京 210032；2.蕪湖先聲中人有限公司，安徽 蕪湖 241000；3.安徽中醫藥高等專科學校，安徽 蕪湖 241000）

目前，抗癌藥物開發主要面臨的難題包括降低全身毒性及實現高效的特異性遞送。近年來，高分子納米材料在醫學領域中應用廣泛，聚合物納米粒子是目前研究最多的納米醫學有機策略之一，常作為藥物傳遞系統，如藥物的接合和包封、前藥、刺激反應系統等。癌癥的治療深受納米技術影響，這些技術將科學界限推向納米醫學變革性進展的前沿。前藥策略在抗癌藥物傳遞領域發揮著重要作用，這種策略可以提高治療效果、增加生物利用度和減少全身或不必要的組織器官毒性[1]，文章主要對以前藥設計為基礎的藥物遞送系統在抗腫瘤方面的研究進行簡述。

1 前藥

前藥是一類在體外沒有活性或幾乎沒有活性的化合物，通過體內酶或非酶系統的影響而產生相應的藥理作用。理想情況下，前藥應在達到靶點的同時釋放無細胞毒性的部分并隨后消除后立即轉化為活性藥物，前藥修飾可以有效改善藥物的成藥性，增加細胞膜透性、提高藥物溶解性及生物利用度、甚至可以穿透血腦屏障等生理性屏障。此外，前藥修飾還可以實現藥物的靶向釋放[2]。

納米遞送系統具有延長藥物在體內的循環時間，實現藥物的定位輸送和可控有效釋放等特點。但其存在載藥率低、穩定性差、因藥物提前釋放降低療效等缺點。而利用高分子載體去修飾藥物能改善這類情況，高分子前藥與藥物結合后，可自行組裝形成外親水內疏水的納米藥物。目前，將修飾的高分子前藥納米粒應用于抗腫瘤藥領域，在現代醫學治療中起著非常重要的作用。

2 腫瘤微環境

腫瘤微環境指腫瘤細胞所在的發生及生長的局部環境，包括了腫瘤細胞本身及其周圍細胞[3]。腫瘤微環境具有高濃度還原型谷胱甘肽、低pH、低氧和豐富的特異性酶水平等特征。此外，腫瘤細胞和免疫系統以腫瘤微環境為中心而相互對抗，不同的免疫細胞在腫瘤的發展過程扮演著不同的角色[4]。

3 前藥設計

高分子載體材料、活性藥物成分以及連接臂或靶性基團是高分子前藥主要組成部分。前藥可分為載體前藥和生物前藥兩大類。生物前藥與載體前藥相比，不同之處在于其不含載體，只通過酶催化進行生物轉化，釋放出活性藥物分子。

基于前藥原理修飾藥物需要遵循以下幾個條件：一是所選載體須是無毒性或生理活性；二是制備工藝路線不宜太過復雜，價格合理；三是一般經共價鍵結合，進入機體后經化學或酶解斷裂；藥物被修飾后穩定性與吸收利用度增加等。

4 高分子前藥納米粒的常見分類

高分子前藥納米粒作為藥物遞送系統，可分為被動靶向、主動靶向及刺激響應3種形式。

4.1 被動靶向前藥納米粒

根據骨架結構的不同，通常用于制備高分子前藥的聚合物，按骨架結構分為嵌段共聚物、樹枝狀與梳狀聚合物三大類，嵌段共聚物前藥是最有前途的抗癌藥物載體之一，可以自組裝形成具有良好理化性質的納米粒子，刺激-反應耦合可以用來將藥物附著到聚合物骨架上，從而實現高效和有針對性的藥物釋放[5]。屈文豪等[6]采用羧基聚乙二醇單甲醚（mPEG10-COOH）與小白菊內酯衍生物羥甲基小白菊內酯（MMB）之間可發生偶聯得到兩親性mPEG10-MMB，在水中自組裝形成納米顆粒，可實現MMB的被動靶向輸送，明顯抑制乳腺癌、結腸癌和白血病等的腫瘤細胞生長。

4.2 主動靶向前藥納米粒

通過生物特異性相互作用可實現主動靶向給藥。李志平等[7]采用果膠上的半乳糖可以通過與去唾液酸糖蛋白受體的特異性相互作用來實現主動靶向的作用，由此制備的果膠阿霉素前藥納米給藥體系能抑制肝癌細胞的遷移和侵襲。

4.3 刺激響應型前藥納米粒

近年來，刺激響應性藥物傳遞系統引起研究人員對靶向腫瘤的關注。因此，設計一種新型的刺激響應型納米載體具有重要的研究價值。

4.3.1 還原響應型前藥納米粒

腫瘤細胞內氧化還原電位的谷胱甘肽水平比正常細胞高約3個數量級，是設計納米藥物的理想觸發點，利用這一特點開發出的氧化還原響應型前藥納米粒，是一種非常有效的抗腫瘤靶向系統。利用上述特點Meng Li等[8]設計并合成了一種新的前藥，即利用單硫醚鍵連接亞油酸（LA）和多西紫杉醇（DTX）。除此之外，Xiang Ling等[9]利用谷胱甘肽還原制備的鉑類前藥與兩親性聚合物聚乙二醇結合形成的納米粒子，具有疏水性可調、氧化還原行為靈敏、促進藥物有效釋放的特點，可用于癌癥的治療。

4.3.2 pH敏感型高分子前藥納米粒

腫瘤組織的pH約6～7，對pH敏感的高分子前藥納米粒能與抗腫瘤藥物共價結合，酸性環境中會自發釋放藥物。武曉丹[10]比較了用聚乙二醇修飾后的pH敏感鹽酸阿霉素前藥與非pH敏感鹽酸阿霉素前藥的合成與表征，發現pH敏感性的阿霉素前藥藥物釋放效果更佳。姜黃素聚合物前藥納米粒在酸性條件下能快速釋放姜黃素，改善傳統藥物遞送系統載藥量少、生物利用度低及水溶性差等缺點，能更好的治療骨關節炎[11]。

4.3.3 光敏感型的高分子前藥納米粒

利用光、熱等外部條件刺激藥物釋放，是治療惡性腫瘤的另一種手段。光動力療法作為近年來流行的治療方法，具有低毒性，良好的適應性，對造血系統和免疫系統沒有不利影響，適用于不同細胞類型的癌組織，除此以外腫瘤組織對光敏性藥物耐藥性小。海藻酸鹽具有良好的生物降解性與生物相容性，是一種天然多糖。秦怡博等[12]成功制備了具有還原性和光敏性能的前藥納米粒，實現了疏水性光敏劑的靶向傳遞和細胞內控釋。

4.3.4 酶敏感型的高分子前藥納米粒

Gao Fan等[13]提出了一種阻斷程序性細胞死亡蛋白1增強阿霉素前藥納米粒化療效果的策略，并進一步研究了它們之間的協同機制。研究發現，前藥納米粒一旦在腫瘤部位積累，可被腫瘤過表達的基質金屬蛋白酶-2激活釋放抗腫瘤藥物。因此，前藥納米粒通過腫瘤過表達基質金屬蛋白酶敏感肽將阿霉素偶聯到陰離子聚合物透明質酸上，有利于腫瘤靶向和酶促藥物釋放。

4.3.5 聯合治療

若用單一藥物治療易使機體產生耐藥現象，聯合治療是解決機體耐藥性的有效方法。在聯合化療領域，基于前藥設計的納米給藥系統對抗癌藥物遞送有促進作用。所謂的聯合治療通常指將兩種或兩種以上的藥物結合使用來達到協同治療的功效，即多種藥物聯合使用。如負載有阿霉素和紫杉醇的前藥納米粒可用作轉移性乳腺癌的一線治療，喜樹堿和阿霉素共同封裝形成的多功能納米前藥，可實現pH和還原雙反應型的藥物輸送[14]。

5 前藥納米粒在腫瘤治療中的實例應用

5.1 在肺癌治療中的實例應用

肺癌是世界上高發的疾病之一，利用納米系統給藥是提高肺癌靶向治療效率的一種常見方法。Wang等[15]開發了RGD肽修飾的載有紫杉醇和順鉑的氧化還原型敏感性前藥納米粒，并在肺癌細胞和荷瘤動物模型中評價了其體內外抗腫瘤效率。結果表明，該納米系統可達到紫杉醇和順鉑協同聯合治療肺癌的效果，全身毒性低，能夠較好的負載藥物，在實現靶向治療肺癌方面很有研究前景。

Zhang等[16]將帶羧基的鉑類前藥偶聯到殼聚糖（CH-Pt）的氨基上得到帶正電荷的CH-Pt，將含氨基的吉西他濱與透明質酸的羧基結合得到帶負電荷的HA-GEM，由此構建了一種新型納米粒HA-GEM/CH-Pt NPs。在對其進行理化性質和抗腫瘤評價中發現，與單一載藥和游離藥相比，新型的前藥納米粒能顯著增強肺癌動物模型的體外細胞毒性和體內抗腫瘤作用，且對主要器官和組織無明顯毒性。

5.2 在肝癌中的應用

吳婧等[17]利用二硫鍵設計了一種具有肝靶向的半乳糖高分子前藥納米粒，半乳糖可以與肝癌細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）識別，進入腫瘤細胞后二硫鍵裂解發生自消除，釋放出抗癌藥物阿霉素從而殺死肝癌細胞。Ma等[18]通過氧化還原敏感的二硫鍵將親水抗癌藥物阿霉素與疏水藥物紫杉醇化學結合，在微流體的納米沉淀法下自組裝得到納米前藥。這種新型的前藥納米顆粒具有超高的載藥量，可以選擇性地清除滿足氧化還原條件的癌細胞，裂解二硫鍵從而釋放藥物阿霉素（DOX）和紫杉醇（PTX），達到治療肝癌的目的。

5.3 在乳腺癌中的應用

He等[19]構建了含有二硫鍵的喜樹堿二聚體前藥，其與聚乙二醇直接偶聯形成兩親性的含前體藥物基團的共聚物，可自發形成超穩定的納米顆粒。這種基于前藥設計的納米粒增強了藥物的載藥效率，并通過二硫鍵實現了對藥物的可控釋放，并利用神經降壓素受體在三陰性乳腺癌細胞中大量積累的特點，在前藥結構中引入神經降壓素，使其可以靶向定位癌細胞。

5.4 在卵巢癌中的應用

鉑類抗癌藥物在卵巢癌化療中占主導地位，但在臨床上具有高度耐藥性。基于原藥設計發現，谷胱甘肽敏感型載鉑前藥納米可顯著增強卵巢癌細胞對鉑的吸收，機體耐藥性降低[20]。此外，Sun等[21]利用葉酸修飾和近紅外光激活制備了鉑類前藥納米粒，這類納米前藥具有良好的藥物載荷能力，可使藥物有選擇性地導入過表達葉酸受體的癌細胞。

6 總結與展望

將前體藥物引入納米載體以此來達到治療腫瘤的方法，是一種高效的治療策略。前藥設計是對存在治療缺陷的藥物的再開發，在新藥的研究開發中起到促進作用。毒性較大的抗癌藥物以前體藥物的形式與功能分子或配體結合，可使活性成分在體內或腫瘤內代謝后釋放。因此，自組裝的前藥納米粒在癌癥治療領域具有很大的發展前景。盡管如此，前藥納米粒應用于臨床仍面臨著許多挑戰，前藥制備技術有待完善，高分子前藥的自組裝性能穩定性還需提高，不同時間粒子粒徑、形態的差異會對藥物的釋放率產生影響，這些都需要做進一步的研究探索。除此外，不同的高分子載體對實驗結果影響不同，聯合治療需要解決不同藥物混合使用產生毒副作用的難題，實現更高效能的聯合治療還有很長的路要走。