肝癌肝移植術前降期中載藥微球經動脈化療栓塞應用效果觀察

劉保旺, 竇 劍, 王 洋, 陳雅潔, 劉文鵬, 趙 鑫, 曾 強, 曹經琳

(河北醫科大學第三醫院肝膽外科, 河北 石家莊 050051)

肝細胞性肝癌(HCC)全球發病病例從1990年到2016年增加114.0%[1]。預計2020年至2040年間,每年新增HCC病例數將增加55.0%[2]。隨著肝移植手術技術水平的成熟,肝移植術治療HCC的作用愈來愈受臨床關注[3]。經動脈化療栓塞術(TACE)是肝癌肝移植術前治療的重要方法,其治療目的在于維持或達到米蘭標準定義的有限肝內腫瘤負荷[4]。TACE包括常規經動脈化療栓塞術(cTACE)和載藥微球經動脈化療栓塞(DEB-TACE),已有證據表明DEB-TACE治療HCC的臨床效果明顯優于cTACE[5]。但二者在肝癌肝移植術前降期治療中的療效及對肝移植患者預后的影響尚未明確?；诖?本研究嘗試探究DEB-TACE與cTACE在肝癌肝移植術前降期治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2015年1月至2022年1月我院74例因HCC行經典原位肝移植患者的臨床資料,開展回顧性研究。其中36例肝移植術前行DEB-TACE降期治療,作為DTACE組,38例肝移植術前行cTACE降期治療,作為cTACE組。兩組臨床資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料

1.2選例標準:納入標準:①符合HCC診斷標準;②年齡18～70歲;③有明確肝移植意愿;④超過米蘭標準,需要行降期治療;⑤Child肝功能分級A級或B級;⑥臨床資料和隨訪資料齊全。排除標準:①已接受過肝移植手術;②合并其他惡性腫瘤;③淋巴結或肝外轉移、大血管侵犯;④精神疾病或心理障礙;⑤免疫性疾病、血液系統疾病;⑥嚴重心腦肺腎功能病變。

1.3方法:DTACE組肝移植術前行DEB-TACE降期治療,采用HepaSphere載藥微球[百奧斯菲醫療器械有限公司(麥瑞通醫療器械有限公司代理),產品注冊證編號:國械注進201531333115],提前將載藥微球與20～60mg奧沙利鉑[賽諾菲(中國)投資有限公司,進口藥品注冊證號H20171064]混合2h。經右側股動脈采用改良Seldinger法穿刺,置入動脈鞘、導管,至腫瘤病灶供血動脈,將載藥微球經導管栓塞至腫瘤病灶供血動脈,攝片提示沉積良好后拔管加壓止血。cTACE組肝移植術前行cTACE降期治療,將20～60mg奧沙利鉑與10mL碘化油注射液(GuerBET公司進口藥品注冊證號H20171362)充分混合制成混懸乳劑進行動脈化療栓塞,方法同DTACE組。術后均行常規保肝治療,根據患者病灶變化情況決定下次治療時間,兩次介入治療間隔6～8周,栓塞終點為腫瘤染色完全消失。達到米蘭標準后參照肝癌肝移植指南[6]行肝移植術。

1.4觀察指標:①降期治療療效,參照實體瘤療效RECIST標準[7]評估,分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展,緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。②腫瘤標志物[甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)、E-鈣黏蛋白(EC)],于降期治療前后采集患者外周靜脈血5mL,離心處理取血清,采用膠乳增強免疫比濁法(試劑盒廠家:北京利德曼生化)檢測血清AFP、EC水平,采用化學發光法(試劑盒廠家:天津博奧賽斯生物)檢測血清CA199水平。③肝功能指標[天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)],與腫瘤標志物同時檢測,全自動干式生化分析儀(南京大樹生物)檢測血清AST、TBIL、ALT水平。④預后相關標志物[血管內皮生長因子(VEGF)、分泌型蛋白Dickkopf-1(DKK1)、CD24],與腫瘤標志物同時檢測,采用酶聯免疫吸附法(試劑盒廠家:美國BD公司)檢測血清VEGF、DKK1、CD24水平。⑤不良反應(惡心/嘔吐、腹痛、發熱、肝膿腫)發生率。⑥肝移植術后1年復發轉移情況,經影像學(CT或MRI)檢查證實有肝內和(或)肝外腫瘤視為復發轉移。

1.5統計學方法:采用SPSS22.0軟件。計數資料以例數描述,采用χ2檢驗。計量資料以平均數±標準差描述,采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組降期治療療效比較:DTACE組降期治療緩解率與cTACE組對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組降期治療療效比較n(%)

2.2兩組治療前后腫瘤標志物比較:兩組治療后血清AFP、CA199、EC水平均較治療前降低,且DTACE組較cTACE組低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較

2.3兩組治療前后肝功能指標比較:cTACE組治療后血清AST、TBIL、ALT水平均較治療前升高,差異有統計學意義(P<0.05);DTACE組治療后血清AST、TBIL、ALT水平均較cTACE組低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肝功能指標比較

2.4兩組治療前后預后相關標志物比較:兩組治療后血清VEGF、DKK1、CD24水平均較治療前降低,且DTACE組較cTACE組低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后預后相關標志物比較

2.5兩組治療期間不良反應發生率比較:兩組惡心/嘔吐、腹痛、發熱、肝膿腫發生率對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組治療期間不良反應發生率比較n(%)

2.6兩組肝移植術后1年復發轉移情況比較:兩組肝移植術后1年復發率、轉移率對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組肝移植術后1年復發轉移情況比較n(%)

3 討 論

研究顯示,對于超米蘭標準的肝癌肝移植術患者,術前有效的降期治療能明顯改善術后長期生存狀況[8]。TACE廣泛應用于肝癌肝移植術前,但其對改善預后的作用仍缺乏證據支持。本研究將目前常用的兩種TACE方法應用于肝癌肝移植術前降期治療中,結果顯示DEB-TACE降期治療的緩解率達到83.33%,而cTACE緩解率僅為71.05%。分析其原因在于,cTACE采用碘油與抗腫瘤藥物混合成混懸乳劑進行栓塞,混懸乳劑穩定性欠佳,難以提供持續有效的抗腫瘤效果。而DEB-TACE采用的HepaSphere載藥微球是一種新型可裝載化療藥物的栓塞材料,具有良好生物相容性、懸浮性、血管順應性和組織細胞親和力,能緩慢、穩定釋放藥物,可提供持續、穩定、有效的抗腫瘤作用[9]。國內相關研究指出,肝癌肝移植術前采用DEB-TACE降期治療的緩解率為78.7%[10]。略低于本研究中DEB-TACE的緩解率,這可能與患者腫瘤分期、腫瘤數目等不同有關。

本研究還發現,與cTACE相比,采用DEB-TACE進行降期治療能更明顯下調血清AFP、CA199、EC水平,且能降低對血清AST、TBIL、ALT水平的影響。其中AFP、CA199、EC是HCC常用腫瘤標志物,AST、TBIL、ALT是反映肝功能狀態的常規指標,可見DEB-TACE能更有效發揮抑制腫瘤作用,同時能保護患者肝功能。這是因為HepaSphere載藥微球的作用持久、穩定,能持續有效釋放抗腫瘤藥物,且能避免一次性釋放過多藥物引起的肝功能損害。謝璇丞等[11]研究指出,載藥微球負載藥物能緩慢釋放并作用于病灶,抗腫瘤作用更好,對周圍正常肝細胞損傷較輕。與本研究結果基本一致。

此外,肝癌肝移植術后復發是影響患者長期生存的最大難題,國內外針對肝癌肝移植術后復發仍無一致公認有效的預防措施及療法。肝癌肝移植術后復發受多種因子調控,其中VEGF能促進內皮細胞有絲分裂,其表達水平升高能促進腫瘤病灶內新血管生成,為腫瘤增殖、復發提供有利條件。DKK1則能調控腫瘤細胞的增殖、遷移,且能抑制腫瘤細胞凋亡,其水平升高能促進腫瘤復發。CD24是腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移的調控因子,其在HCC患者肝移植術前外周血中的表達水平升高能增加術后復發風險[12]。本研究結果顯示,DEB-TACE降期治療在下調血清VEGF、DKK1、CD24水平方面具有明顯優勢。提示DEB-TACE降期治療可能降低術后復發風險。但本研究結果中兩組肝移植術后1年復發率、轉移率均無明顯差異,這可能與樣本量較少有關,仍需通過大樣本研究進一步驗證。

綜上可知,肝癌肝移植術前采用DEB-TACE與cTACE進行降期治療,均能獲得良好近期療效,其中DEB-TACE在下調血清腫瘤標志物及預后相關標志物水平方面具有明顯優勢,且能保護肝功能。但本研究樣本量較少,DEB-TACE改善降期治療療效及肝移植預后的作用仍需通過大樣本研究進一步評估。