環孢素對再生障礙性貧血患者膽石癥形成的影響分析

吉桐瑩, 李功輝, 王映芬

(南方醫科大學珠江醫院, 廣東 廣州 510000)

再生障礙性貧血(Aplastic anemia,AA)是一種臨床較為常見的血液系統疾病,是由機體自體激活的T細胞攻擊自體骨髓造血干細胞引發的骨髓衰竭綜合征,以全血細胞減少為顯著特征[1]。在不干預治療的情況下,絕大多數患者進展為輸血依賴性的嚴重AA,常因一系列并發癥如出血、感染等而死亡[2]。世界范圍內,AA的年發生率約為7%,且病死率高,因此需要早期識別AA,并予以早期干預治療[3]。目前,以環孢霉素(Cyclosporine,CsA)為基礎的免疫抑制治療是AA的標準治療方案,尤其是與其他免疫抑制劑聯合應用時可提高血液學反應率[4]。CsA經過肝臟代謝,主要通過膽道系統分段排出,這可能會影響膽汁的正常排泄,從而導致膽汁淤積。有研究表明,在心臟移植中,術后應用CsA免疫抑制治療后,心臟移植患者膽石癥發生率高達35%[5]。但CsA在治療AA中是否可引起AA患者膽石癥的發生,目前尚未可知。本研究探討CsA對治療AA患者膽汁淤積及膽石癥形成的相關性,旨在為AA患者接受CsA治療時提供一定的預防理論基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性選取我院2016年1月至2022年5月收治的AA患者263例,按照基礎免疫抑制治療方案分為ATG組103例、CsA組160例。ATG組年齡在16～65歲之間,平均年齡(47.62±6.43)歲,其中男性62例,女性41例;CsA組年齡在20～70歲之間,平均年齡(48.44±7.12)歲,男性81例,女性79例。納入標準:①所有患者AA診斷均符合《血液病診斷及療效標準》[6],本研究所有患者均為輕型AA,且均為首次確診。診斷標準如下:全血細胞減少,網織紅細胞百分數<0.01,淋巴細胞比例增高。多無肝、脾腫大等臨床表現。骨髓多部位增生減低,造血細胞減少,非造血細胞比例增高,骨髓小粒空虛。除外引起全血細胞減少的其他疾病,如陣發性睡眠性血紅蛋白尿、急性白血病、惡性組織細胞腫瘤等。規定治療周期內,一般抗貧血治療無效。除外Camitta標準診斷的重型AA。②所有患者近1月內均未接受其他相關治療。③未合并其他嚴重疾病如惡性腫瘤、多器官功能衰竭等。④所有患者對本研究表示支持,并簽署知情同意書。排除標準:①患者存在感染及自身免疫系統疾病。②合并惡性腫瘤或其他血液系統疾病。③孕期或哺乳期女性。

1.2方 法

1.2.1給藥方法:ATG組給予兔抗胸腺細胞球蛋白(生產廠家:Imtix-Sangstat Transplant Company,批準文號:S20000004,規格:25mg/5mL/支),治療劑量為2.5mg·kg-1·d-1,連續治療5d為一個療程。CsA組給予環孢素(生產廠家:Catalent Germany Eberbach GmbH,批準文號:國藥準字J20140116,規格:25mg/粒),初始劑量為3～5mg/kg,2次/d,檢測血藥濃度調整藥物劑量。兩組治療均至少持續6個月,以此為時間節點。對于有感染的患者視情況酌情給予抗生素治療感染。

1.2.2生化功能指標:入院后第2天及抽取患者晨起空腹外周血,檢測所有患者血常規、肝功能,主要包括谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT);血脂主要包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)等。治療期間每周均給予抽取患者外周血檢查血生化指標,比較兩組患者治療前后血常規、肝功能及血脂代謝能力變化。本研究對比首次與隨訪末次實驗室生化檢查結果。

1.2.3腹部彩色多普勒超聲檢查:治療前及治療周期結束后兩組患者均行膽道超聲檢查,患者空腹狀態下取平臥位或左側臥位,應用德國西門子超聲診療系統(型號:ACUSON X300),輔助患者充分暴露其上腹部。在超聲探頭前涂抹適量耦合劑,超聲探頭掃描范圍從右側肋間、肋緣開始至劍突進行橫切、縱切等多切面掃描,囑患者改變體位,觀察和記錄膽囊形態大小、膽囊內部回聲、膽囊壁厚度、病灶直徑、病灶基底情況等。檢查完畢后給予患者紙巾擦拭檢查所涂的耦合劑。膽囊結石超聲成像典型特征:膽囊內強回聲及后方隨體位而改變的聲影;后方無聲影時常提示膽汁淤積。

2 結 果

2.1ATG組與CsA組患者一般資料比較:兩組患者在年齡分布、性別、個人史、肝功能、血脂等無明顯差異,資料具有可比性(P均>0.05)。見表1。

表1 ATG組與CsA組基線資料比較

2.2治療6個月后兩組患者膽道系統結石發生情況比較:經過6個月治療后,ATG組患者6例腹部彩超發現膽汁淤積,2例膽囊結石,1例膽總管結石;CsA組患者35例出現膽汁淤積,21例出現膽囊結石,6例膽總管結石。ATG組患者膽汁淤積發生率為5.83%,結石發生率為2.91%;CsA組患者膽汁淤積發生率、結石總發生率均明顯高于ATG組(P<0.05,P<0.05);見表2。

表2 治療兩組患者膽道系統膽汁淤積及結石發生率比較n(%)

2.3治療3個月后兩組患者肝功能與血脂變化:治療后,ATG組患者肝功能中ALT、TBIL較治療前升高(P<0.05)、血脂中LDL較治療前升高(P<0.05)。余指標較治療前無明顯差異變化(P>0.05);CsA組患者肝功能指標ALT、AST、ALP、TBIL明顯高于治療前(P<0.05),血脂中TC、LDL較治療前亦明顯升高(P均<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者肝功能與血脂比較

3 討 論

AA患者骨髓中具有造血細胞的紅骨髓被脂肪組織替代,所以AA患者的骨髓衰竭狀態以全血細胞減少和無效造血為主要的臨床表現[7]。未及時治療的AA具有較高的發病率和死亡風險,嚴重AA的2年內死亡率高達70%[8]。目前AA的治療方式主要包括造血干細胞移植、免疫抑制治療等,但鑒于造血干細胞移植費用較為昂貴,多數患者往往選擇以抗胸腺細胞球蛋白和環孢素為基礎的一線治療方案[9]。2/3患者對免疫治療有效,但仍有1/3的患者對免疫治療不敏感[10]。

CsA作為免疫治療方案中的重要組成部分,可有效抑制T細胞增殖,且無特異選擇性,因此使得CsA不斷的被應用到AA的治療中[11]。目前,針對CsA治療AA的研究較多,包括藥物劑量與近遠期治療效果、聯合治療等[12]。但針對CsA治療AA中的不良反應的研究目前尚未見明確報道,本研究經過前瞻性及回顧性分析AA患者應用CsA治療后對患者膽道系統及肝功能的影響。本研究表明CsA可促進AA患者膽汁淤積,從而引發膽道系統結石的形成,本研究中CsA的結石發生率及膽汁淤積發生率分別為16.88%、21.88%,明顯高于ATG組相應發病率的2.91%、5.83%。

免疫治療的不良反應常表現為肝功能損傷、骨髓功能抑制、激素水平改變及血脂異常[13]。有研究表明CsA在治療AA過程中常表現為厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應,此外,肝腎功能影響及神經系統的不良反應等均可影響CsA對AA的臨床治療效果[14]。曾珊珊等的研究表明隨著CsA血藥濃度的增加,患者出現不良反應的幾率也會增加,因此提出合理控制CsA的血藥濃度,預防不良反應的發生,進而進一步提高CsA治療效果[14]。在治療難治性免疫性血小板減少癥中,CsA的不良反應表現為肝功能損傷、牙齦增生、頭痛等,這進一步表明CsA的肝功能損傷作用。動物研究表明,骨橋蛋白抗體可明顯緩解CsA相關的尿路結石的形成[15]。

在CsA誘導的阻塞性和慢性膽汁淤積癥中,氧化應激反應顯著增加,對大鼠的肝功能和氧化還原平衡產生不良影響,表現為AST、ALT和TBIL水平的升高,同時谷胱甘肽和NADPH水平的降低。肝移植術后應用CsA治療,50%的患者出現膽汁淤積,12%的膽汁淤積患者出現CsA中毒,環孢素通過減少膽汁分泌和膽鹽輸出來誘導動物膽汁淤積,同時也提高膽汁膽固醇水平,這是膽結石形成的一個重要危險因素。本研究針對AA患者人群,結果表明CsA可通過影響AA患者膽汁代謝過程增加膽道系統結石發生率。

據報道,在接受CsA治療的腎移植術后的患者血清中TC、TG、LDL明顯升高,引起血脂異常,已經明確這種血脂的異常與CsA或其他免疫抑制藥物的使用密切相關[16]。CsA誘導的高脂血癥是通過抑制LDL受體(LDLr)介導的脂蛋白清除介導的,本研究結果同時表明,經過6個月治療后CsA組AA患者血清中TC、LDL較同組治療前明顯增加,這也提示CsA在治療AA時應注意患者血脂異常的發生,及時予以預防,降低心腦血管意外事件發生率。

本研究通過著眼于CsA在AA治療過程中對患者膽石癥形成的影響,結果表明CsA可通過肝細胞代謝提高膽汁淤積發生率,并進一步提高了膽道結石的可能性。除此之外,我們的研究表明CsA可引發患者血脂異常。因此在使用CsA治療AA時應注意CsA所引起的膽汁淤積、膽道系統結石以及血脂異常的發生,及時干預,同時避免不良反應發生,提高藥物治療效率。