藍斑核與學習記憶

梅書雅,張 寧(綜述),劉 奇,喬海法(審校)

(1.陜西中醫藥大學針灸教研室,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫藥大學實驗針灸學教研室,陜西 咸陽 712046)

藍斑核(locus coeruleus,LC),簡稱藍斑,亦稱青斑核,是位于腦干的一個神經核團[1]。其功能涉及學習記憶、注意力、覺醒、睡眠-覺醒周期、焦慮、疼痛、情緒以及腦能量代謝等多個方面[2-6]。近年來,研究表明,LC與學習記憶密切相關[7],在記憶形成和提取的各個階段均發揮重要作用,其神經元密度的降低是認知衰退的重要病理因素[8]。現就LC與學習記憶的最新研究進展予以整理、分析、探討,以期為深入認識LC在學習記憶中的作用提供參考。

1 學習與記憶概述

學習和記憶是腦的高級功能之一,是一切認知活動的基礎[9]。學習主要有非聯合型和聯合型學習2種形式,前者比較簡單,不需要在2種刺激或刺激與反應之間建立聯系,只要單一刺激的重復進行即可產生,后者相對復雜,需要2種刺激或一種行為與一種刺激之間在時間上很接近地重復發生,最后在腦內逐漸形成聯系的過程。人類的學習方式多數是聯合型學習,如條件反射的建立和消退。根據記憶儲存和提取方式可劃分為陳述性記憶和非陳述性記憶,根據記憶保留的時間長短則劃分為短時程記憶(short-term memory,STM)和長時程記憶(long-term memory,LTM)。STM主要與神經元的活動及神經元之間的聯系有關,涉及的腦區主為海馬負責[10]。LTM的形成是海馬和其他腦區內對信息進行分級加工處理的動態過程,且與新突觸的建立有關[11]。此外,STM可向LTM轉化,其中海馬在轉化、鞏固中發揮重要作用[12]。

2 LC的結構與功能

LC解剖構造位于三叉神經中腦核內側、第四腦室底與側壁交界處室底灰質的腹外側區,從面神經核水平一直延伸到中腦下丘平面尾側[1]。LC是腦干中的一個神經核團,由許多中等大小的神經元構成,其中以大量含黑色素的去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)能神經元為主,該神經元具有廣泛的分支軸突,投射到新皮質、海馬、杏仁核、丘腦、小腦和脊髓等[13]。其次是膽堿能神經元、促腎上腺皮質激素釋放激素神經元(corticotropin releasing hormone,CRH)等,此類神經元通過神經纖維投射到全腦各個部位,進而影響腦的整體活動。LC在中樞神經系統的廣泛投射(海馬、下丘腦、皮質、杏仁核等多個腦區均為其神經元投射的下游腦區)在認知功能、睡眠/覺醒狀態、運動控制、獎勵機制、情緒調控、應激反應以及壓力反應等的調節中具有重要作用[14-15]。

3 LC與學習記憶

研究表明,LC功能與學習記憶密切相關,對學習記憶的形成和鞏固發揮重要作用[7]。LC的神經纖維主要投射于海馬體(hippocampus,HPC)、基底外側杏仁核(basolateral amygdala,BLA)、腹側被蓋區(ventral tegmental area,VTA)和前額葉皮質(prefrontal coretex,PFC)等腦區。HPC是由DG區(dentate gyrus,DG)以及CA1、CA2、CA3、CA4等亞區構成,是研究學習記憶的重要部位。LC是中樞神經系統中去甲腎上腺素能和多巴胺能神經投射的主要來源,對基于海馬體的陳述性記憶形成至關重要[16];海馬LC終末神經遞質NE和多巴胺(Dopamine,DA)的共同釋放在海馬記憶處理的各個階段均發揮作用[17]。

3.1LC-杏仁核環路與學習記憶 杏仁核又稱杏仁核復合體,是邊緣系統的一部分,位于顳葉前部、側腦室下角尖端上方,附著在海馬的末端的一群核團簇[18]。通常被分為3組:基底外側核(basolateral nuclei,BLN)、皮層內側核(corticomedial nuclei,CMN)和中央核(central amygdaloid nucleus,CeA)。杏仁核與視聽覺皮層(visual auditory cortex,VAC)、PFC、島葉、HPC及紋狀體(corpus striatum,CS)等均有神經纖維相聯系。主要包括產生、識別和調節情緒,以及調控學習記憶等。其中BLA在鞏固情緒記憶中具有重要作用[19]。

杏仁核內的記憶調節是一個復雜的過程。有研究報道,杏仁核接受大量來自腦干LC的NE神經支配,其行為學、藥理學及腦損毀研究表明,LC-杏仁核這一神經通路在調控大腦對情緒性刺激及長時記憶的形成過程中有重要的作用[19-20]。另有研究表明NE系統在BLA調節記憶中起關鍵作用,主要是與NE能通過激活β-腎上腺素受體有關[19]。BLA內的β-腎上腺素能受體還可介導許多其它調控記憶的神經遞質對杏仁核依賴性記憶的影響,如阿片肽、應激激素、γ-氨基丁酸(γ-aminobutytric acid,GABA)等。其中阿片系統調控杏仁核內記憶的形成受杏仁核內的NE能系統調節,相應地應激激素在情緒事件之后得以大量釋放,并強烈依賴于BLA,同樣受NE能系統介導而影響記憶的形成和鞏固[20];GABA是哺乳動物大腦中廣泛分布的最重要的抑制性神經遞質,影響約50%中樞神經元的功能,近年來研究顯示GABA與學習記憶有著密切聯系,主要是通過與其離子型與代謝型受體GABAA受體,GABAB受體等結合以發揮調節學習記憶功能的效應[21]。因此,LC-NE系統對BLA神經元活動主要表現為抑制性效應,并為β腎上腺素能受體所介導,對情緒相關的學習記憶的調節具有重要作用。

3.2LC-海馬環路與學習記憶 LC的神經支配對學習記憶的形成和鞏固發揮著重要作用[22]。LC的大量神經纖維投射到海馬各亞區,通過軸突末端釋放相關神經遞質調節信息傳遞。其在海馬釋放NE/DA是其調控學習以及記憶提取、鞏固的重要途徑[7]。研究報道,海馬有快速獲取一次性經驗記憶的生理基礎,其中經驗的新奇成分促進了記憶的快速形成。在記憶編碼過程中,從LC到CA3的神經調節輸入對促進新的情境學習是必要的。暴露于新環境中沉默的LC活性降低了再次暴露于同一環境時CA3神經元和下游CA1神經元中的痕跡細胞(engram cell,EC)集合隨后的再激活,從而促進新的情境學習。且在新的和熟悉的環境中重新激活的細胞的鈣成像顯示,記憶編碼時LC輸入的抑制在CA3神經元中導致更多可變的場電位,這對于海馬中持久記憶的形成至關重要[23]。

3.3LC去甲腎上腺能和多巴胺能神經支配與學習記憶 NE和DA屬于兒茶酚胺類神經遞質[24],能夠讓大腦活躍起來。LC兒茶酚胺神經元支配其與注意力、覺醒、睡眠-覺醒周期、學習、記憶、焦慮、疼痛、情緒和腦代謝的調節有關[6,24]。這種兒茶酚胺能調節海馬記憶的編碼、鞏固、恢復和逆轉[25]。在特定形式的海馬記憶處理中,去甲腎上腺素能調節由多巴胺D1/5受體的DA信號補充[15]。LC在記憶處理的所有階段中起作用,若其發生退行性變(神經元丟失、密度降低、退化等)可影響到神經退行性疾病的進展,如阿爾茨海默病出現記憶過程的功能障礙,以及與注意力和任務完成相關的功能受損,研究顯示其臨床表現與50%的LC神經元群退化引起兒茶酚胺能喪失調節有關[6],表明LC是臨床評估神經退行性疾病發生與發展的重要目標工具。

3.3.1LC去甲腎上腺能神經支配與學習記憶 在中樞系統內,NE能神經元的胞體主要集中于腦干中的延髓和腦橋,其中LC是中樞合成NE和提供NE能神經遞質系統的主要部位。從LC中發出的NE能神經纖維通過上行通路投射到中腦、丘腦、邊緣系統和幾乎所有的新皮層;通過小腦上腳投射到小腦皮層和核團;通過下行通路投射到低位腦干(迷走神經背核,下橄欖復合體)以及脊髓前角和后角神經元,從而構成中樞NE能神經系統[26]。NE是一種極為重要的兒茶酚胺類神經遞質/調質,其投射廣泛分布于中樞和外周神經系統,直接或間接參與機體多種生理功能作用,如學習記憶、睡眠/覺醒、傷害性感覺和焦慮等生理功能的調節[26-27]。

LC中的NE能神經元在包括學習和記憶在內的許多功能中發揮關鍵作用,與其在整個大腦中廣泛發送投射相關。LC-NE能系統是支持與復雜世界互動和導航的神經結構的關鍵組成部分,有助于啟動、維持行為和前腦神經元活動狀態,以收集感覺信息(如清醒)。亦可在清醒狀態下通過皮層和皮層下感覺、注意和記憶回路中的各種濃度依賴性動作調節顯著感覺信息的收集和處理,若系統神經傳遞失調,會導致認知和/或認知功能障礙[28]。有研究指出,LC中的NE能神經元在大腦中的廣泛投射還涉及參與情緒聯想學習的杏仁核和mPFC等區域,mPFC對促進學習規則改變時的靈活性非常重要[29],但這一小部分神經元如何調節這些部分不同的過程尚不清楚。

LC通過強大的纖維投射與背側海馬相連,參與調節海馬記憶的編碼、鞏固、恢復和逆轉。海馬長時程增強(long-term potentiation,LTP)被認為是研究學習與記憶功能的經典細胞模型,多種學習記憶損害性疾病都被證實與LTP障礙有關。LC去甲腎上腺素參與調節海馬記憶,是通過激活LC和隨后以長時程抑制(long-term depression,LTD)和LTP的形式促進海馬的長期可塑性調節記憶和改變記憶儲存的[17-30]。由LC激活驅動的去甲腎上腺素能系統在調節和指導海馬突觸效能的變化中發揮關鍵作用。LC釋放NE以回應新奇事物,LC激活引起基于海馬的學習增強,并促進與空間學習相關的LTD和LTP形式的突觸可塑性[31]。最新研究報道,NE和DA從LC終末共同釋放到海馬,通過增強海馬LTP進而改善空間學習記憶,促進長期突觸可塑性和記憶的調節,增強記憶鞏固[32]。在覺醒和新奇感之后被激活,通過隨后的NE釋放和LC靶點的腎上腺素能受體突觸后激活,增強了海馬的誘發反應,改變了可塑性相關的信噪比,啟動基于海馬的長期記憶的持續性,促進了上下文學習,增強了日常記憶[33]。NE是一種表觀遺傳修飾的誘導因子,調節突觸長期可塑性的轉錄控制,以調控記憶儲存的持久性[17,34]。電刺激LC或背側去甲腎上腺素能束有助于在線性迷宮中恢復記憶,提示LC刺激誘導下游腦區(如杏仁核和HPC)釋放NE,參與記憶鞏固[35]。研究報道,AD相關的認知和行為癥狀,與LC的NE系統通過炎癥作用調節大腦中AD病理學的清除有關[36],因此,該系統很可能是治療記憶和/或喚醒功能障礙的藥物干預的靶點。

3.3.2LC多巴胺能神經支配與學習記憶 多巴胺能系統主要位于中腦,是一個可精確定位多巴胺神經元及其神經纖維投射的腦區[37]。該神經系統主要分為上、下行多巴胺神經纖維投射系統以及導水管和室周的多巴胺局部神經纖維投射系統。多巴胺能系統包括多巴胺能神經元及其受體以及多巴胺神經遞質等,作為中樞神經系統重要構成部分,多巴胺能系統在調節認知功能、精神活動、運動控制、獎賞以及成癮等方面發揮重要作用[38]。LC是第三大多巴胺來源腦區[39]。近年來,越來越多的研究聚焦于LC-HPC環路多巴胺能神經投射在認知調控中的作用。

LC神經元多巴胺能軸突和隨后在背側海馬CA1區釋放的多巴胺神經遞質在調節空間學習記憶中發揮重要作用。LC-海馬CA1區釋放的DA通過調控可塑性相關蛋白的轉錄和翻譯,影響樹突棘的形成,并對海馬突觸LTP和LTD產生重要影響,進而參與記憶的形成[7]。研究表明,LC的電刺激或藥理學激活可增加CA1區DA水平,增強突觸傳遞,以參與記憶形成[40]。多項研究顯示,腹側海馬接收大量來自腹側被蓋區多巴胺能投射,而背側海馬(dorsal hippocampus,dHPC)的CA1區接收更多來自LC的多巴胺能投射。LC-CA1區神經投射與認知功能的建立密切相關,采用光遺傳技術激活LC-CA1區神經投射可增加CA1區多巴胺的釋放,進而增強空間學習能力記憶和突觸功能[22,40]。經免疫熒光檢測表明LC含有大量的TH+神經元(合成NE和DA的限速酶),該神經元神經纖維投射到背側HPC,并在CA1、CA3和DG腦區直接釋放DA,鞏固海馬依賴性長時程記憶[41],且LC-TH+神經元可以與海馬中DA可能的共同釋放一致的方式介導編碼后記憶增強[39]。越來越多的證據表明,DA信號通過HPC中的D1/D5受體傳遞,是突觸可塑性和記憶持續性所必需的,在記憶增強中起著重要作用[42]。可見,LC多巴胺能神經支配在認知功能改善中發揮關鍵作用。

3.4LC神經元強直性和相位性放電與學習記憶 LC神經元有強直性和相位性2種放電活動模式[6,43],其中強直性放電模式表現為相對低頻率、持續和高度規律,還具有狀態依賴性,即在運動過程中表現出最高的放電率(安靜清醒2 Hz;主動清醒2 Hz),慢波睡眠(1 Hz)時的頻率較低,而且在快速眼動或反常睡眠期間幾乎保持沉默[15]。一般來說,LC放電率的變化預示著行為狀態的變化。在清醒時,LC神經元強直性放電率的持續增加是由環境刺激引起的,這些環境刺激引起腦電圖和喚醒或注意的行為指數的持續增加(高喚醒條件下的強直性放電率高達15 Hz),而相位性放電率是在LC神經元響應顯著的感覺刺激時表現出增加,但潛伏期相對較短(大鼠為15～70 ms),由2～3個動作電位的短暫爆發組成,隨后是更長時間的放電活動抑制(300～700 ms)。相位性LC反應習慣于重復刺激呈現,伴隨著定向反應的習慣化。此外,在使用條件刺激的警惕性測試中,相位性放電與持續注意密切相關,且部分依賴于強直性活動水平。同時較高水平的強直性放電活動也與較不穩定的相位性放電活動相關,例如,提高強直性放電活動的應激源減少了感覺驅動的相位性放電。在警戒范式中觀察到與強直性放電水平升高相關的相位性放電減少[15]。

研究報道,LC神經元的這2種放電活動模式參與學習記憶的調控[7,43]。學習記憶過程十分復雜,LTP和LTD作為突觸可塑性的2種不同表達方式,是學習記憶活動的細胞水平的生物學基礎,與記憶的形成和維持有關[44],LTP具有強化長時程記憶的過程,LTD為長時程記憶的有序形成過程起著重要的調節作用,因而LTP或LTD功能的損害會阻礙長時程記憶的形成[45]。在海馬中,LC神經元的強直性和相位性放電模式調節LTP和LTD,對可塑性相關蛋白的mRNA表達和轉錄進行差異調節。這些蛋白質通過突觸后樹突棘的擴張和收縮幫助樹突棘的結構改變,即sLTP和sLTD。

突觸可塑性被認為是學習與記憶的重要細胞學基礎[46],LC神經元的放電在長期突觸可塑性中起著關鍵作用,不僅通過增強嚙齒類動物的LTP,而且通過促進LTD作為記憶儲存的細胞機制[6]。亦有研究指出LC神經元的強直性放電可促使LC傳出纖維中NE的釋放,而相位性放電則能夠促進NE和甘藍素和/或其他肽的釋放[15],并通過LC-NE系統調控學習與記憶。

4 小結與展望

現對近年來LC與學習記憶相關研究進行整理,初步總結概述了LC在學習記憶調控中的作用機制。目前,相關研究采用神經科學領域前沿技術方法,如光遺傳學、化學遺傳學、電生理、功能影像等,并結合病毒示蹤以及行為學等方法,就LC-杏仁核環路(調控大腦對情緒性刺激和促進長時記憶的形成)、LC-海馬環路(海馬是LC的主要下游腦區之一,參與海馬相關學習以及記憶提取、鞏固的調控)以及LC-NE和DA能神經支配(LC中NE和DA的釋放支配并參與學習記憶的形成和提取)與學習記憶的關系進行了多角度、深層次的研究。為解開中樞神經系統及外周神經系統復雜的投射網絡提供了一種可行的研究方法,將有助于開發以LC為出發點的治療策略。但在LC神經元2種放電模式和神經元放電調控LTP和LTD是如何更加具體影響學習記憶活動這點,還有待進一步深入探討和研究,其可能為認知功能障礙相關疾病的治療提供較為前景的指導方案。