不同節律類型失眠障礙患者的認知表現及對血清BDNF 水平的影響

陳磊，樓忠澤，侯言彬，童茂清，阮列敏，季蘊辛

作者單位： 315211 寧波，寧波大學醫學部（陳磊）；寧波大學附屬第一醫院（樓忠澤、侯言彬、童茂清、阮列敏、季蘊辛）

失眠障礙（ID）是指患者即使在適當的睡眠機會和適宜的睡眠環境下，仍抱怨有入睡困難或睡眠維持困難，且日間社會功能存在不同程度的受損[1]。據最新的流行病學調查顯示，全世界約有1/3 的人至少存在1 種以上的失眠癥狀，其中10%～15%的人符合ID 的診斷標準[2]。多項研究表明，ID 患者存在多方面認知功能受損，包括情景記憶力、工作記憶、注意力和警覺性等[3-4]。引起ID 患者認知功能受損的影響因素有很多，睡眠類型可能是其中一個重要因素。睡眠類型與個體的睡眠覺醒偏好相關，其中清晨型偏向于早睡早起，夜晚型偏向于晚睡晚起，而中間型則趨于兩者之間[5]。此外，腦源性神經營養因子（BDNF）在介導ID及認知功能改變的病理生理過程中起著重要的作用[6]。本研究探究不同節律類型ID 患者的認知功能情況及其與血清BDNF 的關系，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2021 年12 月至2022 年12 月期間在寧波大學附屬第一醫院睡眠門診及心身醫學科住院的患者60 例，均為漢族。本研究經寧波市第一醫院醫學倫理委員會批準（倫理批件號：2021-R176），且受試者均簽署知情同意書。

納入標準：符合《精神障礙診斷與統計手冊》第5 版的ID 診斷標準。排除標準：（1）腦外傷、神經功能障礙伴認知功能障礙；（2）阻塞性睡眠呼吸暫停及其他睡眠疾病；（3）癡呆和神經發育障礙；（4）任何精神疾病的當前史和生活史（包括相關量表超過分界者）；（5）癌癥、風濕、糖尿病、中風、癲癇等嚴重身體疾病，以及其他涉及甲狀腺、肝臟、腎臟、肺、心血管、內分泌、神經系統的疾病；（6）近期有精神活性物質（如酒精）濫用史；（7）孕期、經期、哺乳期婦女；（8）不同意參加本試驗的人員；（9）其他以及醫生評估后不適合納入研究者。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 包括患者性別、年齡、身高、體質量、是否受過高等教育、失眠病程等。根據漢密爾頓抑郁量表-24 項（HAMD-24）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評估患者的情緒狀況。

1.2.2 睡眠節律 使用早晚問卷（MEQ）對患者進行分組，總得分≥65 分為早型失眠組（MT），53 ～64分為中間型失眠組（NT），≤52分為晚型失眠組（ET）。

1.2.3 主觀睡眠情況 采用匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）和失眠嚴重程度指數量表（ISI）評估患者的主觀睡眠情況。

1.2.4 多導睡眠檢測（PSG） 使用PSG（康迪，澳大利亞）來排除其他睡眠疾病，并客觀評估患者睡眠情況。要求受試者至少提前2 h 到達并熟悉環境。全部的PSG 數據按照美國睡眠醫學學會的指南要求，由1 名有5 年以上工作經驗的睡眠科醫師進行分析及記錄。收集的數據包括：總睡眠時間（TST）、睡眠潛伏期（SOL）、每個睡眠階段的百分比（N1 百分比、N2 百分比、N3 百分比和REM 百分比）、睡眠效率（SE）和呼吸暫停低通氣指數（AHI）等。

1.2.5 認知功能評估 采用THINC-it 成套認知功能檢測工具（THINC-it）評估患者認知功能[7-8]。內容包括：主觀認知功能評價的抑郁癥感知缺陷問卷5項版本（PDQ-D5）、選擇反應時間測驗（CRT）、Nback 記憶任務、數字符號替換測驗（DSST）、連線測驗（TMT-B），可分別檢測主觀認知功能、注意力、工作記憶、信息處理速度和執行功能。每項測驗總分4 000 分，分數越高提示該方面認知功能表現越良好。

1.2.6 BDNF 水平 在PSG 的第2 天早上7：30-8：30，使用血清分離管從肘前靜脈采集空腹血液。血樣凝集30 min 后在4 ℃下以1 000 r/min 的轉速離心10 min，然后制備血清樣本。樣本在-80 ℃下儲存直至檢測。根據制造商（聯科生物）使用說明書檢測步驟，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定試劑盒測量血清BDNF 水平。在30 min 內使用酶標儀進行雙波長檢測，測定450 nm 最大吸收波長和570 nm參考波長下的光密度（OD）值。校準后的OD 值為450 nm 的測定值減去570 nm 的測定值。所有實驗都是一式兩份。

1.3 統計方法 使用SPSS 26.0統計軟件進行分析。符合正態分布計量資料采用均數±標準差表示，多組間比較采用方差分析；非正態分布計量資料使用中位數（四分位數）表示，組間比較采用Kruskal Wallis檢驗；計數資料比較采用2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料 3 組患者年齡、性別、體質量指數（BMI）、失眠病程、是否受過高等教育等人口學資料差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 3 組患者社會人口學特征比較

2.2 主觀睡眠及情緒評價 3 組患者PSQI、ISI、HAMD、HAMA 評分差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表2。2.3 PSG 3 組TST、SOL、N1%、N2%、N3%、R%和AHI 指數差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。3 組SE 差異有統計學意義（P ＜0.05），與MT 組相比，ET 組SE 較低（P ＜0.05），見表3。

表2 3 組患者主觀睡眠評價及情緒評價比較 分

表3 3 組患者PSG 參數比較

2.4 認知功能評估 3 組患者在CRT、N-Back 和DSST 得分差異均有統計學意義（均P ＜0.05），MT組及NT 組CRT、N-Back 和DSST 得分均低于ET組（均P ＜0.05），MT 組與NT 組在上述任務中得分差異均無統計學意義（均P ＞0.05）；3 組患者在PDQ-5 及TMT-B中的得分差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表4。

表4 3 組患者認知功能比較分

2.5 血清BDNF 水平 MT 組血清BDNF 水平為（9.24±5.30）ng/ml，NT 組血清 BDNF 水平為（13.76±5.82） ng/ml，ET 組血清BDNF 水平為（15.10±5.33）ng/ml；3 組血清BNDF 水平差異有統計學意義（F=6.44，P＜0.05），與ET組和NT組相比，MT 組血清BDNF 水平更低（均P ＜0.05），ET 組和NT組血清BDNF水平差異無統計學意義（P＞0.05）。2.6 血清BDNF 與認知功能的相關性分析 血清BDNF 水平與CRT 評分、N-Back 評分和DSST 評分均呈正相關（r=0.49、0.62、0.55，均P＜0.05），見圖1。

圖1 ID 患者血清BDNF 濃度與認知功能測驗成績的相關性

3 討論

已有研究顯示，與清晨型個體相比，夜晚型個體出現心理疾病及睡眠問題的風險更高[9]。然而本研究僅觀察到MT組患者睡眠效率高于ET組，并沒有發現3 組患者在PSQI、ISI、HAMD 和HAMA 得分存在顯著差異。這可能與研究設計中的一些影響因素差異有關。首先，本研究為了排除抑郁、焦慮情緒對認知功能的影響，在受試者入組前排除了存在較重焦慮、抑郁情緒的患者。其次，既往的研究多針對健康群體、抑郁群體或者老年群體，而本研究選擇的樣本為ID 群體，該群體本身睡眠問題均較重，這可能會使組間差異減小。

認知功能受損是ID 患者最常見的癥狀之一。本研究結果顯示，與ET 組ID 患者相比，MT 組和NT組在認知功能測試中表現更差，具體表現為，MT組和ET 組在連續注意力、工作記憶、信息處理速度方面表現更差。Wang 等[10]研究也發現相較于晚睡型個體，早睡型和中間型個體在簡易精神狀態檢查和延遲單詞回憶測試中表現更差。同時，本研究進一步補充了ID 群體中，早型和中間型ID 患者在注意力、工作記憶和信息處理速度認知功能檢測中表現不佳的證據。

此外，本研究還探究了不同睡眠類型ID患者血清BDNF 水平。結果顯示，MT 組血清BDNF 水平低于NT 組和ET 組。并且通過相關性分析發現，在所有ID 患者中，血清BDNF 水平與連續注意力、工作記憶、信息處理速度等呈正相關（均P ＜0.05）。有研究認為，血清BDNF 是診斷ID 的生物標志物[11]。Fan 等[12]研究顯示，與健康者相比，ID 患者血清BDNF水平顯著降低，并且其與ID患者認知功能受損呈正相關。本研究進一步呈現了不同睡眠節律類型ID 患者血清BDNF 水平與認知功能相關的證據，因此有理由相信通過檢測血清BDNF 水平可以在一定程度上評估ID 患者認知功能的表現。

綜上所述，ID 患者認知功能受損與血清BDNF水平下降呈正相關。此外，在ID 患者群體中，晚睡型個體在連續注意力、工作記憶、信息處理速度方面等認知功能測試中表現更好。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 陳磊：直接參與設計實驗、實施研究、采集數據、分析數據、文章撰寫；樓忠澤：參與醞釀和設計實驗、論文修改；侯彥斌：參與研究指導、論文修改；童茂清：參與設計實驗、論文修改；阮列敏：參與經費支持、研究指導；季蘊辛：參與醞釀和設計實驗、經費支持、論文修改