女科學家跨領域“急轉彎”，對戰帕金森病

◎文/張素軍

從肝病醫生到神經學領域專家，完成這一巨大挑戰的“急轉彎”，楊倩僅用了四年時間。她在權威學術期刊《Science》上首次以全新角度闡述了帕金森病致病機理，被譽為當年該領域研究的兩個最重要發現之一。

完成跨領域“急轉彎”

作為西安交大第二附屬醫院的一名肝病醫生，2005 年，楊倩前往美國亞特蘭大埃默里大學醫學院攻讀博士后，然而導師的研究方向卻是神經學領域，像是遇到了“急轉彎”，她的人生軌跡由此改變。

做臨床醫生與做基礎學科研究，完全是不一樣的思維，這意味著“一切都要從頭開始”。“當時要做很多動物實驗，包括細胞培養、神經元培養等，但我甚至都不知道正常小鼠的神經元長什么樣。”怎么辦？她就用笨辦法，先看同事怎么做，然后照貓畫虎，跟著走一遍流程，再對著實驗手冊自己琢磨。那時的她每天在實驗室工作至少12 小時，回家還要閱讀文獻，很多重要文獻她都爛熟于心，甚至能隨口說出某個信息出自某個段落，在哪一頁、哪一行。不到半年，她的實驗技術就跟上了大家的步伐。

為了工作，她壓縮一切生活時間，一周只做一次飯，將飯菜存進冰箱，每天揣著飯盒去實驗室。同事說她太拼，但她從不覺得自己苦，“也許我天生就愛挑戰，越困難，斗志越頑強。總覺得不懂的地方太多，要想辦法盡快把它解決掉。”

因為太投入，她甚至會“走火入魔”。一次，她做一個關于蛋白激酶的實驗，實驗結果總是跟預想的不一樣。如果實驗總是重復出現同一個結果，不能說結果不對，只能說實驗的思路不對。如何獲得突破呢？她日思夜想，每天早上一睜眼，這個問題就跳出來。有一天她開車在路口等紅燈，突然靈光一閃：會不會有另一種可能？“當時特別激動，連手都在發抖，馬上給導師打電話。”導師也很興奮，說她這個猜想可能是對的！但也聽出來她“不對勁”，便問：“你現在在哪兒？在干什么？”聽她說在開車，導師趕緊說：“你快放下電話，專心開車，咱們明天再討論。”

如今想起那段經歷，楊倩用“魔怔”二字來形容。不瘋魔不成活，正是靠著這種“魔”勁，她先后在《Science》《Autophagy》等國際頂級雜志上發表多篇論文，也完成了從臨床肝病醫生到神經學領域專家的完美轉身。

“帕金森”迷霧中找到一絲光亮

對于研究者來說，確定一種疾病的性質和特點，首先要有標志物。而神經性系統疾病之所以難判斷、難控制，恰恰是標志物難以提取。“神經組織駐扎在大腦‘司令部’，在相對封閉的區域里被很好地保護，也被很好地隔離。一般疾病可以通過血液化驗來檢測，或者通過病理組織檢查來診斷，唯獨神經性疾病例外，因為你不能把病人的大腦打開，把神經取出來，然后告訴他‘你病了’。”

此外，大腦還有很好的代償功能，這使得此類疾病都有較長的潛伏期。“比如腦卒中，患者通過康復鍛煉，運動機能大都可以得到一定程度的恢復。但當你覺得自己還‘OK’時，實際上已錯過了最佳治療期。”而一旦癥狀出現，掌管運動的神經元細胞就已經死亡了70%～80%，因此目前神經性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病都沒有很好的治療手段。“這就像一個荒漠，當只剩下幾棵樹時，即使你窮盡手段，也難以維持生態平衡。只有在荒漠剛剛開始沙化時就加以控制，才可能保住原有的森林。”

楊倩解釋說：“人的大腦里有一種叫‘黑質’的物質，黑質神經元能合成腦內的‘多巴胺’，如果黑質神經元變性，多巴胺合成量減少，就會引起震顫麻痹。”換句話說，黑質神經元的死亡可能就是帕金森病的病因。

那么，又是什么導致黑質神經元死亡的呢？研究這些看不見、摸不著卻又真實存在的細胞，就像在重重迷霧中穿行。然而在迷霧中，楊倩卻看到了“一絲光亮”。原來，生物體內有種叫溶酶體的細胞器，可以將衰老死亡的細胞器或失去功能的蛋白溶解消化，因此溶酶體也叫細胞的“清道夫”。這個現象學術上叫“細胞自噬”。通過對自噬的研究，楊倩提出了一個大膽假說：“提高細胞自噬功能，有效清除細胞垃圾，優化細胞生長環境，可減少黑質神經元細胞的死亡。”

2009 年，正在美國攻讀博士后的楊倩將自己的研究成果發表在世界權威學術期刊《Science》上，詳細闡述了“蛋白異常積聚可誘發多巴胺神經元死亡”的機制原理。這是國際上首次從自噬角度揭示帕金森病的發病機制，這是一種全新的科研視角和理論基礎，也為帕金森病的治療提供了新藥靶點。

健康老去不是夢想

2011 年，楊倩結束留學，作為優秀海歸人才，她被第四軍醫大學第二附屬醫院引進，成為該院神經外科學科帶頭人之一。

她的主攻方向仍然是神經退行性疾病研究，通過研究應激條件下“穩態失衡”在神經元死亡中的作用，進一步闡明帕金森病發病機制。實驗中要把磷32 標記在蛋白或DNA 上，一個實驗有5 個位點，每個位點都要重復標記3 次以上。每次實驗楊倩都是親自動手，從不假手他人。一來是實驗方法特異敏感，操作不當會對結果造成不同影響；二來磷32 是一種放射性同位素，稍有不慎就會對環境和身體造成傷害。有人說她傻，做事不要命，她卻說：“也許我就是傻，因為我沒想那么多，只想把這事拿下來。”

通過實驗，楊倩首次明確了重要RNA（核糖核酸）切割酶作為新的應激反應調節蛋白的重要性及對調節細胞存活死亡的關鍵作用和意義，為保護黑質神經元提供了新的思路。2012 年，楊倩榮獲第十二屆中國青年女科學家獎。

至今帕金森病診療仍是一個世界性難題，不過人們都已意識到了改善細胞自噬功能的重要性。增強自噬功能的途徑有很多，“比如加強鍛煉，優化飲食結構，調理新陳代謝，杜絕暴飲暴食，減少高血壓、高血脂等基礎病的發生等。”總之一句話：健康的生存環境才是神經組織的優良土壤。

帕金森雖然難防難治，卻并非不可攻破，目前國內研究水平已與國際水平旗鼓相當。一旦摸清該病的發病機制，就能準確地為藥物研發提供理論依據。有了對癥的藥物，早診早治就不再僅是一個愿望。楊倩滿懷信心展望：“當研究獲得突破后，帕金森病的檢測就有了常規手段，我們就可以在特定人群中定期展開普篩，從而提前發現并阻斷疾病的進展，人們將不再受帕金森病的困擾。”“我相信，健康老去不是夢想，在未來一定會成為現實。”