有氧運動促進肥胖患者心血管健康的新進展

曾碧霞 李華蕊 藍偉春

(1.廣西師范大學體育與健康學院 廣西桂林 541000;2.桂林學院 廣西桂林 541006)

肥胖不但會導致高血壓、糖尿病、冠心病等疾病的發生，還會增加心血管疾病的發生風險，對心室的結構和功能產生負面影響。《中國心血管健康與疾病報告2021》年報顯示，心血管疾病仍然是世界范圍內死亡的首要原因［1］。

在臨床干預中，運動訓練已被證明可以改善高血壓、冠心病、心衰、心肌缺血患者的運動能力和心肺適能、生活質量［2］。但更多集中在運動對心血管的直接影響，而對作用機制探索較少。鑒于此，該研究梳理了肥胖導致心血管疾病的原因及對有氧運動促進心血管健康相關機制的評析，為臨床應用有氧運動康復治療心血管疾病提供理論基礎。

1 肥胖患者發生心血管疾病的流行病學

肥胖誘發的心血管疾病具有高發病率、高致死率以及高致殘率等特征。結合《中國心血管健康與疾病報告2021》年報發現，中國心血管疾病患病率處于持續上升階段，我國心血管現患人數約占總人口的23.4%，其中與肥胖相關的CVD 死亡率高達11.98%。第五次《國民體質監測公報》顯示，我國成年人及老年人的肥胖率持續增長，以心肺耐力為主的身體素質指標隨年齡增長呈下降趨勢，這預示著肥胖人口出現心臟機能退化。

2 肥胖引起心血管疾病的表征及誘因

2.1 表征

研究表明，肥胖與心血管風險呈顯著正相關。肥胖直接引起心臟結構變化以及功能性改變，因脂質堆積導致的心功能損害，造成了心室重塑調節［3］。肥胖引起的過度炎癥反應仍是心血管健康的危險因素。

2.2 肥胖是心血管疾病的重要誘因

肥胖相關的心血管疾病的發生發展與機體炎癥反應有直接關系。肥胖致使內臟脂質增加，脂肪代謝功能紊亂，最終導致心臟出現病理性重塑以及心室功能異常［4］。在此階段壞死的心肌細胞被炎癥細胞吞噬，隨之發生的炎癥反應進一步加劇了心肌組織損傷。炎癥過程中分泌大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）IL-1β、IL-6等可直接作用于心血管系統，造成心血管系統損害［5］。炎癥反應的發生主要是巨噬細胞和T細胞相互作用的結果，并通過激活TLR4/NF-κB信號通路導致心血管結構和功能的異常。

2.2.1 巨噬細胞

單核細胞在組織中被抗原刺激成熟分化后成為巨噬細胞。肥胖前期，T 細胞較單核細胞先浸潤脂肪組織，并引導巨噬細胞分化、遷移和激活。被激活的巨噬細胞可以分為M1 和M2 兩個表型的細胞因子。M1 型主要釋放TNF-α，IL-6和NO等促炎因子；M2型主要釋放IL-10 等促進組織修復的抗炎因子。正常生理狀態下，M1 和M2 型巨噬細胞呈均衡表達。而在高脂誘導的肥胖小鼠模型中，脂肪組織被巨噬細胞浸潤增加，TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎因子表達增多［6］，IL-10、轉化生長因子（transforming growth factor-β，TGF-β）［7］、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）［8］等表達減少。此外，還發生M2型巨噬細胞向M1 型巨噬細胞轉化的活化現象，具體表現為細胞M1型相關蛋白表達及比例增多，M2 型相關蛋白減少，介導組織炎癥反應加劇。

2.2.2 調節性T細胞

新近研究表明，調節性T 細胞在肥胖患者罹患自身免疫性疾病和炎癥疾病中發揮關鍵作用，主要是T細胞的過度反應。正常情況下，Treg 細胞（調節性T 細胞）和具有自體免疫活性的T 細胞之間有一個平衡機制，不會產生過度免疫反應。而在超重/肥胖狀態刺激下，這些具有自體免疫活性的T細胞不能被完全抑制，巨噬細胞向樹突狀細胞、T 細胞呈遞抗原，誘導T 細胞分化成相應的Treg 細胞，以及具備自體免疫活性的細胞，他們會產生大量炎癥因子，這些炎癥因子會產生各種各樣的炎癥反應。同時，這些炎癥因子會促使naive T 細胞分化成更多自體活性的T 細胞，呈正向反饋，導致嚴重的自免疫疾病。臨床和動物試驗表明，肥胖及其相關的炎癥驅動傳統T 細胞群的功能和表型變化，使CD4+細胞增加［9］。CD4+T細胞在肥胖狀態下免疫失調的主要表現包括：促進Th1 的表達，使TNF-α、IL-6水平升高；抑制Th2表達低，使IL-10水平降低；Th17的表達受到抑制［10］。

2.2.3 激活TLR4/NF-κB信號通路

研究表明，TLR4 在心肌I/R 損傷的炎癥反應中起重要作用［3］。TLR4 的主要下游信號靶點是轉錄因子NF-κB。由于被稱為IκBα 的粘附蛋白的抑制作用，該轉錄因子在細胞質中不活躍，并在再灌注開始時被過度激活。TLR4 被各種刺激激活后，包括細胞因子和I/R 中產生的其他因子水平上調，IκBα 被磷酸化并從NF-κB-IκBα 復合體中分離。它通過亞基p65 的磷酸化激活NF-κB，然后將其轉移到細胞核中，促進靶基因的表達，刺激促炎細胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1 和IL-8）和相互氧化/炎癥因子（如iNOS、COX-2 和MPO）的產生。在這一系列反應之后，炎癥反應惡化，心功能進一步受到損傷［11］。

3 有氧運動干預肥胖及促進心血管健康的表征及作用機制

3.1 有氧運動干預肥胖及對心血管健康促進的表征

研究發現，長期適宜的運動可以改變心肌組織中的細胞和分子水平，使心臟在形態結構、功能、代謝等方面產生一系列良性適應，從而促使其功能提升和心肌細胞肥大，并對病理性心臟損傷和心力衰竭產生顯著的保護作用。運動對心臟的益處表現在心肌纖維變粗，防止纖維化和變性［12］，使心肌壁變得厚而有力，增強血管彈性，心瓣膜彈性增加等良性結構改變。此外，還可改善血管內皮功能［13］、增強動脈管壁對牽張刺激的傳導和傳入沖動的反應敏感性，改善心血管系統的自主神經功能［2］，降低血脂血壓，使安靜心率變緩，心肌收縮力加強，心輸出量增加，心臟的順應性和心臟泵血功能得到改善［14］。

3.2 有氧運動干預肥胖及對心血管健康促進的機制

3.2.1 巨噬細胞

在高脂膳食誘導的肥胖模型中，脂肪組織受到巨噬細胞浸潤，M1型促炎細胞因子表達增多，M2型抗炎細胞因子表達減少，脂質代謝功能出現紊亂，自免疫疾病發生。臨床研究和動物實驗證據顯示，有氧運動能夠顯著降低肥胖青年血清中IL-1β、TNF-α［15］等經典炎癥因子水平。而運動能夠降低炎癥因子反應，增加血管內皮細胞NOS 表達，促進NO 釋放，增加血管彈性。這些研究提示運動能夠逆轉肥胖患者體內M1 型促炎因子的高表達。

此外，有氧運動還上調了IL-10 這一M2 型抗炎因子的表達，抑制炎癥過度反應。既往研究發現體育鍛煉可能通過增強人和小鼠血清中TGF-β2 表達起到抗炎促組織修復的作用［16］。8周跑臺運動能夠明顯增加db/db 小鼠棕色脂肪比例，促進脂肪組織中M1 型巨噬細胞向M2型的轉化［17］，這些結果進一步表明有氧運動刺激可能通過對M1/M2 型巨噬細胞數量、極化類型以及比例的調節促進肥胖患者心血管健康。

3.2.2 調節性T細胞

運動干預可以使得Foxp3+陽性率提升，在Treg 中特異性表達。其陽性率提示Treg表達的上調。Treg細胞可以通過抑制效應T 細胞、分泌多種抗炎癥因子等多種途徑起到調節局部免疫以及炎癥反應的作用，進而發揮對損傷器官的保護作用。運動可以有效調節CD4+、CD25+、Foxp3+的免疫平衡。CD4+、CD25+、Foxp3+被證實對調節體內免疫穩態具有顯著作用，其中Foxp3+作為Treg譜系的標志轉錄因子，對調節性T細胞的發育和功能不可或缺。主要表現為抑制輔助性T細胞（Th1）的增殖和促進Th2型細胞因子的產生，減輕炎癥反應，使TGF-β高表達。

與此同時，促炎因子IL-6、TNF-α 表達降低，調節性T細胞上調抗炎因子IL-10的表達，巨噬細胞產生的TGF-β 和VEGF 進一步促進組織修復、纖維化和血管生成［18］。運動可能通過增強T細胞的調節功能來抑制炎癥反應，最終實現對肥胖患者心血管健康的保護作用。

3.2.3 抑制TLR4/NF-κB信號通路

Toll 樣受體4（（Toll-like Receptors 4，TLR 4）/核轉錄因子-κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路已被證實能夠參與肥胖相關心血管疾病的發生發展。TLR4 作為Toll 樣受體家族的重要成員之一，介導了天然免疫系統中識別病原體的主要受體。研究顯示，TLR4 的異常活化與營養性肥胖和動脈粥樣硬化等非細菌性慢性炎癥的發生相關。它主要通過激活其下游的核轉錄因子-κB 信號通路，進而啟動細胞中相關因子的表達。肥胖時機體增多的游離脂肪酸能夠激活巨噬細胞和脂肪細胞表面的TLR4受體，介導免疫和炎癥反應的產生，TNF-α等細胞因子出現高表達時，炎癥反應形成。因此通過抑制炎癥因子在TLR4/NF-κB 信號通路的過表達可對心血管疾病起到一定的治療作用。但是，運動如何抑制炎癥發生，促進肥胖患者心血管健康的關鍵靶點仍不清晰。

4 結語

闡明有氧運動在促進肥胖患者心血管健康中產生健康效益的關鍵機制，可為臨床心血管疾病治療的運動康復策略提供有力佐證。但目前有氧運動通過均衡巨噬細胞，增強調節性T細胞免疫功能，抑制炎癥反應過度發生的關鍵靶點仍不明確，未來還需要進一步探究有氧運動對肥胖患者心血管疾病的保護作用。