經顱直流電刺激患者不良反應的表現、原因與規避

劉觀秀 孫偉銘 董香麗 孫星 張高寧 袁沁 袁也豐

(1 南昌大學第二附屬醫院心身醫學科,江西 南昌 330006; 2 南昌大學醫學院; 3 南昌大學第一附屬醫院康復醫學科;4 江西中醫藥大學心理系; 5 南昌大學第一附屬醫院心身醫學科)

經顱直流電刺激(tDCS)是一種利用恒定、低強度的直流電調節大腦皮質神經元活動的非侵入性神經調控技術。1998年PRIORI等［1］發現微弱tDCS可以引起皮質神經元雙相的、極性依賴性的改變,隨后NITSCHE等［2］的研究亦證實了這一發現,從此tDCS的臨床研究拉開序幕。迄今為止,tDCS被應用于許多研究領域,因其能以微弱的電流無痛、無創地調節神經活動［3］,在神經、精神等疾病的臨床治療中取得了顯著的效果［4-5］。目前的觀點認為在輸出電流小于2 mA、單次刺激時間小于20 min的情況下,tDCS相對安全。隨著tDCS臨床應用逐漸廣泛,關于患者不良反應事件的報道也逐漸增多。在報道的不良反應中,最常見的是刺激部位的輕微瘙癢、刺痛,其次是輕微頭痛和燒灼感,偶見不同程度的皮膚損傷,如輕微皮膚燒傷、持續數分鐘的電極下皮膚紅斑、遲發性遠端皮膚病變等,還有不同程度的躁狂及癲癇延遲性發作等。然而,不良反應的發生與治療參數的關系尚不清楚。為減少不良反應發生,需評估tDCS在不同條件下的安全性。本文就tDCS患者不良反應及其產生原因和規避方法進行綜述,以期為今后指南的制定提供參考。

1 不良反應

1.1 刺痛感和瘙癢感

NITSCHE等［6］將tDCS刺激電極置于健康受試者的中初級運動皮質20 min,參照電極置于對側眶上區,電極面積為7 cm×5 cm,電流為1 mA,電流密度為0.029 mA/cm2。受試者在被刺激的最初幾秒內電極接觸部位有輕微刺痛感,并且在突然被刺激或刺激突然停止時,眼前有短暫閃光的感覺。原因是tDCS產生突發性局部電流聚集,刺激電極突然放電,使電流突然聚集在電極的某個部位,從而導致局部電流密度過大,引起刺痛感［6］。規避方法:①tDCS治療前先用小強度電流進行短時間刺激,同時觀察患者反應,酌情加量。②治療之前,應先嚴格檢查皮膚,不在受損的皮膚表面進行治療。

1.2 海綿電極下皮膚紅斑

NITSCHE等［9］使用tDCS治療抑郁癥患者時,將陽極置于左側背外側前額葉皮質,陰極置于右側眶上區上方,將所有患者按照刺激電流大小分為1、2 mA兩組,每次的刺激時間均為20 min,兩組患者均使用的是浸泡過水的海綿電極(7 cm×5 cm)。1 mA組中,所有患者陰極下皮膚輕度發紅,幾分鐘后消失,陽極下皮膚未見有發紅情況,其中1例皮膚敏感的患者,隨著治療時間延長,陰極下的皮膚損傷面積逐漸擴大,程度逐漸加深,在4 d后出現褐色結痂。2 mA組中,所有患者陰極下均觀察到相同程度的皮膚損傷,呈廣泛性紅腫和褐色結痂,皮內變化不規則,但整體呈圓形,陽極下皮膚未見皮膚損傷。兩組中不良反應較輕患者的初始皮膚阻抗為30～35 kΩ,皮膚紅斑范圍1～2 mm;其余患者的初始皮膚阻抗為50～55 kΩ,紅斑大小為2 cm。分析原因:①直流電刺激:陰極下皮膚表面溫度升高,出現皮膚紅斑,而陽極下沒有明顯的不良反應。這可能與直流電是從陽極到陰極的流動方向有關［10］。②電的熱特性:陰極直流電的熱特性可能會導致輕微的皮膚灼傷。③電極與皮膚之間的阻抗:此次研究中,燒傷最明顯患者,經測定其皮膚阻抗在同組患者中最高,這提示電極與皮膚之間的阻抗可能和皮膚紅斑大小呈正相關［9］。電阻越高,產熱越多,則更有可能造成皮膚燒傷。④tDCS的強度:此次研究患者的tDCS強度與皮損程度之間存在明顯相關性,1 mA組患者皮損程度明顯小于2 mA組患者。規避方法:病變的發生可能取決于tDCS的強度和持續時間,所以應選擇低強度的直流電進行短時間刺激。

1.3 皮膚燒傷

tDCS應用于治療脊髓損傷后神經性疼痛患者時［11-13］,使用生理鹽水浸泡的海綿電極墊(7 cm×5 cm),將陽極置于C3或C4上,陰極置于對側眶上區上,每天使用2 mA的恒流電刺激20 min。在tDCS治療過程中,所有患者都反映有電極下常見的刺痛感和瘙癢感,但沒有患者感到明顯的不適或疼痛。在皮膚燒傷的不良事件中,皮膚損傷都發生在陰極下,并伴有小水泡,病變范圍1.5～2.0 mm。所有患者在發病前均無皮膚損傷或任何皮膚病史。分析原因:錯誤地選用了矩形電極,這種電極在電極角處會產生較高的電流峰值濃度,導致局部電流密度過大而損傷皮膚。規避方法:選擇合適的電極,圓形電極可能比正方形電極或矩形電極更有優勢［14］。與圓形電極相比,矩形電極會在矩形電極角處導致較高的電流峰值濃度。

1.4 遲發性、遠端皮膚病變

在一項由2例女性受試者參與的改善認知的tDCS研究中［15］,使用了NeuroConn (Ilmenau, Germany)刺激器。兩個碳橡膠電極(7 cm×5 cm)完全封閉在傳統的可重復使用的鹽水浸泡海綿中,沒有金屬部件暴露在外。兩個電極分別使用20 mL生理鹽水,電流為1.5 mA,持續15 min。受試者把雙手放在一張普通的木制辦公桌上,陽極置于左背外側前額葉皮質,陰極置于左手腕背側,并使用繃帶固定電極。在刺激過程中,沒有參與者報告有灼燒或不適感。結果顯示,受試者1在tDCS后可見皮膚發紅,2 d后,其陰極放置區手腕背側出現瘙癢、塊狀病變(直徑約8 mm);受試者2在tDCS后未見皮膚發紅,2 d后,其陰極放置區手腕背側出現一個不瘙癢、不結塊的病變(直徑約6 mm)。在受試者2中,病變位于手腕的掌側,而電極被放置在背側。受試者2在刺激后的第48天參加第二次治療,并采用相同的刺激方案。在第50天和第55天,即第二次治療后的第2天和第7天,檢查了參與者的不良反應,未觀察到皮膚反應。分析原因:①生理鹽水劑量不當:在給海綿電極注射生理鹽水時,受試者1可能接受的劑量不足,而受試者2的電極可能過度濕潤。②生理鹽水漏出:受試者2的病灶在時間和外觀上與其他報道的tDCS誘導的病灶相似［16］,但病變位于手腕的掌側,而電極被放置在背側。研究者推測其病變可能是由于生理鹽水從海綿中漏出,通過繃帶形成了一條傳導路徑,至手腕掌側。③該受試者存在皮膚輕微損傷,但在刺激前的皮膚檢查中由于不明顯而沒有被發現,輕微傷口提供了一個低阻力的路徑,使通過皮膚的電流聚集在較小面積上,導致損傷進一步加劇［17］。規避方法:①檢測電極狀態:電極的吸光度特性會隨著時間變化,有害物質可能會積累。②嚴格檢查皮膚:刺激前應仔細檢查皮膚,確保無輕微損傷等情況。

1.5 短期情緒變化和煩躁

MATTAI等［18］使用tDCS治療學習障礙和孤獨癥譜系障礙的患者,電極陽極刺激布洛卡區,電流為2 mA,刺激30 min,連續5 d一個療程,共進行10個療程,患者的主要不良反應表現為短期情緒變化和煩躁。MUSZKAT等［19］使用tDCS治療時陰極刺激左側前額葉背外側區,通過恢復該區域的抑制功能來改善患者的自閉行為,結果也發現患者存在輕微情緒變化和煩躁反應。分析原因:①電流刺激布洛卡區治療運動性失語時,可能會刺激大腦杏仁核、海馬區、下丘腦以及中腦等控制情緒的部位,造成患者短暫情緒變化和煩躁反應［18］。②tDCS治療時陰極刺激左側前額葉背外側區時,可能會激活該區域的抑制功能,引起患者輕微情緒變化和煩躁反應。規避方法:準確掌握大腦的分區,刺激的同時注意觀察患者的情緒變化,隨時停止刺激。

1.6 躁狂性精神病

BRUNONI等［20］針對抑郁癥患者進行治療,將tDCS陽極置于左側背外側前額葉皮質,陰極置于右側背外側前額葉皮質,電流強度為2 mA,電流密度為6 mA/cm2,每天刺激30 min。同時服用舍曲林50 mg/d。經5 d的綜合治療后,患者出現雙極紊亂Ⅰ型急性躁狂癥狀。分析原因:舍曲林與tDCS聯合使用,無法判斷造成不良反應的真正原因。規避方法:①可考慮使用情緒穩定劑保護高危險的躁狂性精神病患者［21-22］。②后續應進一步明確tDCS參數設置(如劑量、電極位置、治療時間和與藥物的聯合使用)與躁狂性精神病的相關性［23］。③在沒有明確的tDCS與藥物聯合治療方案前,應謹慎使用聯合治療［24］。

1.7 癲癇發作

目前,關于tDCS后致患者癲癇發作的不良反應僅有1例報道［25］,該患兒具有特發性嬰幼兒痙攣和痙攣性四肢癱瘓癥狀,無任何感染或電解質紊亂情況。為了減少痙攣并改善上肢功能,對該患兒右側運動皮質進行20 min的tDCS治療,電流強度為1.2 mA,電極面積為25 cm2。每次治療前2 h給予艾司西酞普蘭2.5 mg。患兒共接受了3次治療,于最后一次治療后4 h出現癲癇發作,臨床表現為意識混亂和語言障礙,隨后出現眼睛左偏和左臂陣攣性抽搐,后其癲癇癥狀通過口服丙戊酸鹽和托吡酯得以控制［25］。tDCS治療停止后,患兒再無癲癇發作。分析原因:①可能與近期抗癲癇治療方案的調整、使用艾司西酞普蘭的前藥治療和無醛刺激有關。②陰極刺激可增加局部癲癇發作活動的閾值［26］。規避方法:①停止托吡酯治療,托吡酯的谷氨酸能拮抗作用和鈉通道阻斷作用可能抑制了陽極刺激的促進效應。②使用西酞普蘭代替艾司西酞普蘭。

1.8 其他不良反應

POREISZ等［27］回顧分析了tDCS后102例受試者的不良反應情況,其中包括77例健康受試者,25例患者(偏頭痛、中風后或耳鳴)。所有受試者均接受統一的tDCS方案:雙極tDCS應用于頭皮,用35 cm2海綿電極蘸取自來水,電流強度均為1 mA,電流密度為28.57 mA/cm2,刺激部位分別為左側運動皮質(M1)、左側初級軀體感覺皮質(S1)、初級視覺皮質(V1)、顳葉皮質(T3～T4)、背外側前額葉皮質(DLPFC)和頂葉皮質(P6～P8)6個皮質區域。刺激持續9～15 min。

患者最常見不良反應是輕微的刺痛感(70.6%的受試者在刺激期間出現,7.8%的受試者在刺激后出現)以及中度疲勞(35.3%的受試者在刺激期間出現,22.6%的受試者在刺激后出現),然后依次為電極下的輕微瘙癢感(30.4%的受試者在刺激期間出現,14.9%的受試者在接受刺激以后出現)、輕微灼燒感(21.6%的受試者在刺激過程中出現)、輕微的疼痛感(15.7%的受試者在刺激過程中出現)、難以集中注意力(10.8%受試者在刺激期間出現,3.9%的受試者在刺激后出現)、頭痛(4.9%的受試者在刺激期間出現,11.8%的受試者在刺激后出現)、感到緊張或過度興奮(4.9%的受試者在刺激期間出現,終止后消失),另外3例健康參與者在刺激2 h后出現惡心現象,1例偏頭痛患者在刺激結束2 d后出現急性睡眠障礙。

分析原因:①使用自來水代替生理鹽水可能會導致更高的阻抗和更明顯的熱副作用,因此大部分受試者會出現麻刺感,以及少部分人出現灼熱感和疼痛感。②研究中所用電流強度均為1 mA,在頭皮的皮膚表面產生了28.57 mA/cm2的電流密度。大量研究表明電流密度超過14.29 mA/cm2,會造成一定程度的組織損傷［9-13］。③直流電刺激強度過大或持續時間過長會刺激大腦中控制嘔吐的神經中樞,從而引起嘔吐反應［12］。規避方法:①推薦使用生理鹽水浸潤海綿電極。②建議電流密度不超過14.29 mA/cm2。③嚴格操作過程,保證刺激區域準確,同時觀察受試者的情緒變化,以便能夠隨時停止刺激。

2 小結和展望

tDCS技術在神經康復領域中逐漸得到推廣應用,研究發現,tDCS對于腦卒中后肢體運動障礙、認知障礙、失語癥以及老年癡呆、帕金森病及脊髓神經網絡興奮性的改變都有不同的治療作用,是神經康復領域之中一項非常有發展前景的無創性腦刺激技術［28］。另有研究證實,tDCS聯合康復治療可以提高常規康復治療的效果。近些年來的研究也發現,tDCS對于纖維肌痛綜合征、神經痛及下背痛等也有一定的治療作用。

經顱直流電刺激儀作為 tDCS 實現過程中必不可少的設備,其研制已成為目前tDCS 領域的一個熱點。據了解,現有經顱電刺激系統中電極定位方法和配件存在電極定位不精確、電極片固定不牢、刺激位點不可重復使用、適用人群受限的問題［29］,這些難以控制的風險因素很可能使患者產生不良反應。如今已研發出高精度tDCS技術,能夠精準控制刺激靶點。與傳統tDCS技術相比,高精度tDCS技術在刺激電極的固定和準確度上取得了一定的突破［30］。當高精度tDCS技術與刺激電場顱內分布可視化相結合后,可更精準確定電極的放置位置。

tDCS在臨床中應用越來越廣泛,隨之而來的是發現患者的不良反應逐漸增多,如瘙癢、刺痛、頭痛、燒灼感、各種皮膚損傷以及不同程度的躁狂及癲癇發作。因此如何從這些不良事件中吸取經驗,以規避和預防不良反應的發生是當務之急。目前tDCS的操作過程中多采用可重復使用的海綿墊,使用次數增多會導致海綿墊導電性變差、導電不均勻和交叉感染,是tDCS不良反應的誘因之一。將可重復使用的海綿墊換成一次性的海綿墊會顯著減少上述不良反應的發生。本文系統性總結了目前tDCS存在的各種不良反應,分析了其產生原因并闡述了相應的規避方法,為完善tDCS安全使用指南提供了參考依據。

作者聲明：劉觀秀、董香麗、孫偉銘、袁沁和袁也豐參與了研究設計;劉觀秀、孫偉銘、孫星和張高寧參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文,且均聲明不存在利益沖突。