第三代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌的研究進展

成志楠，賈曉瓊，楊瑾，藺春楊

內蒙古醫科大學附屬人民醫院腫瘤內科，呼和浩特 010020

全球癌癥統計報告顯示，肺癌發病率、病死率分別居全部惡性腫瘤的第二位和第一位[1]。在中國，肺癌是發病率和病死率最高的惡性腫瘤[2-3]。根據組織學類型肺癌可分為非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC 約占全部肺癌的85%[4]。肺癌患者就診時往往已是晚期，治療手段有限，且預后較差，5年生存率＜15%[5]。肺癌的治療方法主要包括手術切除、放療、化療、靶向治療等。靶向治療具有選擇性高、不良反應少等優點，隨著精準醫療時代的到來，靶向治療在腫瘤領域得到了廣泛應用，是近年來的研究熱點。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，EGFR突變是NSCLC 中最常見的一種致癌驅動突變，該基因突變后會顯著增強腫瘤細胞的生長和分裂能力，約15%的白種人和50%的亞洲晚期NSCLC 患者中存在EGFR突變[6-8]。在EGFR突變中，第19 號外顯子缺失和第21 號外顯子L858R 點突變占90%[9]。針對這一特異性靶點所研發的抗腫瘤藥物，極大地改變了NSCLC 患者的治療方式和預后。

針對EGFR 靶點的治療藥物即表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），主要分為第一代、第二代和第三代，第四代還處于研發階段[10]。第一代和第二代EGFR-TKI用于治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC。第一代EGFR-TKI 主要包括吉非替尼、厄洛替尼等，是一種可逆抑制劑，與腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）競爭性結合酪氨酸激酶結構域。第二代EGFR-TKI 主要包括阿法替尼、達克替尼等，與靶點結合更牢固，是一種不可逆抑制劑，對腫瘤細胞生長的阻斷更全面、更持久，療效較第一代EGFR-TKI 更好，但會給患者帶來腹瀉、皮疹等嚴重的不良反應，因此在使用中受到了限制。盡管第一代和第二代EGFRTKI 治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）非常高，可達到60%～70%，但大多數患者在治療8～14 個月后出現耐藥，平均無進展生存期為9～15 個月[11]。其中最常見的耐藥機制是EGFRT790M 突變，約占NSCLC 患者所有EGFR-TKI 耐藥機制的50%，為了克服這一障礙，人們研發了第三代EGFR-TKI[12-13]。第三代EGFR-TKI 主要包括奧希替尼、阿美替尼、拉澤替尼等，主要抑制EGFR敏感突變和EGFRT790M 突變。目前，已有多種EGFR-TKI 上市，其中在中國批準上市的有3 種，分別為奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼[8]。本文就以上藥物作為一線治療和二線治療時的臨床試驗數據進行療效和安全性總結，希望能為臨床治療及科學研究提供新的思路和參考依據。

1 第三代EGFR-TKI

1.1 奧希替尼（osimertinib，AZD9291）

奧希替尼是全球第一個上市的第三代EGFRTKI，由美國研發。該藥物主要針對具有EGFR敏感突變和EGFRT790M 突變的NSCLC 患者。此外，奧希替尼對有中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移的患者也有良好的效果[14]。2015年11月，美國食品藥品管理局（FDA）批準奧希替尼用于既往EGFR-TKI 治療進展的EGFRT790M 突變NSCLC 患者[15]。2017年3月，奧希替尼在中國批準上市[16]。2018年11月，美國國家綜合癌癥網絡NSCLC 指南將奧希替尼列為EGFR突變陽性NSCLC 患者的一線治療方案[17]。隨后，2020年12月，奧希替尼被批準用于腫瘤切除后NSCLC 的輔助治療[18]。

AURA17（NCT02442349）試驗[19]在亞太人群中進行，是一項單臂、Ⅱ期臨床試驗，評估了奧希替尼作為二線治療在既往EGFR-TKI 治療后進展或化療后進展的EGFRT790M 突變NSCLC 患者中的療效和安全性。根據歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）亞洲2018年大會上的數據報告，奧希替尼治療NSCLC 患者的ORR 為62%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為88%，中位反應持續時間（median duration of response，mDoR）為9.9 個月，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為9.7 個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為23.2 個月。最常見的不良反應是腹瀉（35%）和皮疹（30%）。以上數據與AURA2[20]、AURA3[21]試驗中的數據類似，而AURA2 和AURA3 均為全球多中心試驗，說明可以借鑒其他國家的經驗來加強和完善奧希替尼在中國的臨床應用。

FLAURA（NCT02296125）試驗[22]是一項多中心、Ⅲ期、雙盲臨床試驗，比較了奧希替尼與吉非替尼或厄洛替尼作為一線治療在局部晚期或轉移性EGFR敏感突變陽性NSCLC 患者中的療效和安全性。FLAURA 中國試驗的數據顯示，與第一代EGFR-TKI 相比，奧希替尼在各個方面都有顯著提高，mPFS 由第一代EGFR-TKI 的9.8 個月延長至17.8 個月，mDoR 由10.9 個月延長至16.4 個月，ORR 由70.8%提高至76.1%，DCR 由95.4%提高至97.2%，mOS 由25.7 個月延長至33.1 個月，3 級及以上不良反應發生率由54%降低至28%。奧希替尼常見的不良反應為白細胞減少（41%）、貧血（38%）、皮疹（37%）等。除上述不良反應外，間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一種潛在的致命不良反應，但發生率僅為3.3%（本試驗中ILD 發生率為3.0%），進展為危及生命狀態的概率僅為0.5%，有報道及記載的更是少數[23]。此外，奧希替尼治療CNS 轉移的NSCLC 患者的ORR 為66%，DCR 為90%[24]。以上數據表明，在一線治療中奧希替尼作為第三代靶向藥物發揮出的優勢遠大于第一代靶向藥物。對于晚期EGFR突變陽性的NSCLC 患者，奧希替尼以其更好的療效、更低的毒性、對CNS 轉移患者更好的滲透活性，奠定了其在NSCLC 靶向治療界不可撼動的地位。FLAURA試驗的受試人群來自多中心、不同國家、不同種族，試驗結果可信度較高，更具說服力。FLAURA試驗中國隊列的整體數據與全球數據呈一致趨勢，這對奧希替尼在中國的臨床應用和科學研究有著極大的借鑒作用。

1.2 阿美替尼（almonertinib，HS-10296）

阿美替尼是中國自主研發的首個第三代靶向藥物，于2020年3月上市，用于EGFR敏感突變和EGFRT790M 突變NSCLC 患者的二線治療，2021年12月，國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準阿美替尼用于EGFR突變NSCLC 患者的一線治療[25]。

APPLLO（NCT02981108）試驗[26-27]是中國進行的一項單臂、Ⅱ期臨床試驗，評估了阿美替尼作為二線治療在第一代和第二代EGFR-TKI 治療后疾病進展的EGFRT790M 突變NSCLC 患者中的療效和安全性。該研究中，阿美替尼治療后患者的ORR 為68.9%，DCR 為93.4%，mDoR 為15.1 個月，mPFS 為12.4 個月。不良反應中最常見的是血肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）升高（20.9%）、皮疹（13.9%）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高（12.3%）等，其中16.4%的患者發生≥3 級不良反應。此外，阿美替尼也有著良好的血腦屏障滲透效果，對于CNS 轉移的患者有著很好的療效，ORR 為60.9%，DCR 為91.3%，mDoR 為12.5 個月，mPFS 為11.8 個月。這項研究的局限性在于參與者的種族單一，且缺乏對照組，因此還需進一步研究。

AENEAS（NCT03849768）試驗[28-30]是中國進行的一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗，評估了阿美替尼與吉非替尼作為EGFR突變陽性NSCLC 患者一線治療的療效與安全性。阿美替尼組患者的ORR和DCR 分別為73.8%和93.0%，與吉非替尼組患者的72.1%和96.7%相似，但阿美替尼顯著延長了患者的mPFS 和mDoR，mPFS 由吉非替尼組的9.9 個月延長至19.3 個月，mDoR 由吉非替尼組的8.3 個月延長至18.1 個月，兩者都延長了近10 個月。不良反應中最常見的是血CPK 升高（35.5%）、AST 升高（29.9%）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高（29.4%）等，其中，阿美替尼組≥3 級不良反應發生率為36.4%，吉非替尼組為35.8%，兩者相似。此外，阿美替尼對于CNS 轉移的患者也有很好的療效，mPFS 為15.3 個月，較吉非替尼組的8.2 個月延長了7 個多月，為患者贏得了更長的生存期和更多的治療機會。以上數據表明，在一線治療時，阿美替尼能夠比第一代靶向藥物吉非替尼發揮出更大的優勢。該試驗的局限在于參與人群種族單一，不同國家、種族之間可能存在一定差異，若要全球推廣，還有待后續擴大研究。

1.3 伏美替尼（furmonertinib，AST2818）

伏美替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI，由中國自主研發，用于EGFR敏感突變和EGFRT790M突變NSCLC 患者的治療。該藥物于2021年3月由NMPA 批準上市，用于治療第一代或第二代靶向藥物治療后出現耐藥，經基因檢測發現存在EGFRT790M 突變的NSCLC 患者[27]。2022年6月，伏美替尼被批準用于NSCLC 患者的一線治療。

ALSC003（NCT03452592）試驗[31]是中國進行的一項單臂、Ⅱ期臨床試驗，評估了伏美替尼作為二線治療在EGFRT790M 突變晚期NSCLC 患者中的有效性和安全性。研究結果顯示，伏美替尼治療后患者的ORR 為74%，DCR 為94%，mPFS 為9.6個月，mDoR 為8.3 個月。對于CNS 轉移的患者，伏美替尼同樣有良好的療效，ORR 為66%，DCR 為100%。在治療過程中，26%的患者出現3 級及以上不良反應，其中最常見的是心電圖QT 間期延長（15%）、AST 升高（15%）、ALT 升高（14%）等。以上數據表明，伏美替尼作為第一代或第二代靶向藥物治療后進展的NSCLC 患者的二線治療有著很好的療效和安全性。該試驗的局限性在于缺乏對照組，且受試人群單一，不同國家和種族之間可能會存在差異，還需進一步驗證。

FURLONG（NCT03787992）試驗[32-33]是中國進行的一項Ⅲ期、隨機對照臨床試驗，比較了伏美替尼和吉非替尼作為局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC 患者一線治療的療效和安全性。伏美替尼組患者的mPFS 為20.8 個月，吉非替尼組為11.1 個月，伏美替尼組mPFS 較吉非替尼組延長了近10 個月。伏美替尼組中，11%的患者出現了≥3 級不良反應，而吉非替尼組為18%。此外，伏美替尼對于CNS 轉移的患者也有極好的效果，ORR 為89%，DCR 為96%，mDoR 為19.7 個月，mPFS 為18.0 個月。以上數據表明，伏美替尼對于晚期EGFR突變陽性NSCLC 患者的療效顯著，對于CNS 轉移的患者也有著良好的效果，且不良反應較吉非替尼有所降低，為近年來EGFR突變陽性NSCLC 患者的治療提供了一種新興的方案。該研究的局限與阿美替尼AENEAS 試驗相似，存在受試人群單一的問題，還有待進一步擴大研究。

1.4 其他

ELUXA1（NCT02485652）試驗[34]是一項單臂Ⅱ期臨床試驗，評估了奧莫替尼在一線EGFR-TKI 治療失敗后EGFRT790M 陽性NSCLC 患者中的療效和安全性，該試驗中，奧莫替尼治療后患者的ORR為51.9%，DCR 為86.4%，mDoR 為12.7 個月，mPFS為9.4 個月，mOS 為19.7 個月。以上數據說明奧莫替尼的療效尚可，但有48.2%的患者出現了≥3 級藥物相關不良反應，由于較高的不良反應發生率和嚴重的皮膚毒性（包括中毒性表皮壞死松解癥和史-約綜合征），進一步的ELUXA試驗已經停止[35]。LASER201（NCT03046992）試驗[36-37]是一項單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，評估了拉澤替尼在EGFR-TKI 治療后EGFRT790M 陽性NSCLC 患者中的療效和安全性。結果顯示，拉澤替尼治療后患者的ORR 為55.3%，DCR 為89.5%，mDoR 為17.7 個月，mPFS 為11.1 個月，顱內病變患者的ORR 為85.7%，DCR 為100%，mDoR 為15.1 個月，mPFS 為26.0 個月。以上數據中最讓人驚嘆的是有顱內病變患者的mPFS 超過了2年，可見拉澤替尼有著非常好的血腦屏障滲透效果。

2 藥物療效比較及臨床方案建議

奧希替尼AURA17、阿美替尼APPLLO 和伏美替尼ALSC003 試驗同為單臂、Ⅱ期臨床試驗，且都是藥物作為NSCLC 二線治療的研究。通過比較三者的數據發現，阿美替尼治療后患者的mDoR 和mPFS 較奧希替尼和伏美替尼治療都有很大延長，特別是mDoR，較奧希替尼治療延長了5.2 個月，較伏美替尼治療延長了6.8 個月。此外，阿美替尼在試驗過程中3 級及以上不良反應發生率在3 種藥物中最低，較奧希替尼降低了8.6%，較伏美替尼降低了近10%。對于存在CNS的患者，三者數據相似。

在中國NSCLC 的二線治療中，阿美替尼以其精準、高效、低毒的優勢，有望成為治療后進展且EGFRT790M 突變患者的首選。此外，拉澤替尼在LASER201 試驗中顯示出極好的血腦屏障滲透效果，若后續更大規模試驗可呈現重復結果，拉澤替尼或許可為腦轉移患者帶來更大的福音，成為這類患者的首選，中國也可以考慮引進拉澤替尼并應用于國內患者。

奧希替尼FLAURA、阿美替尼AENEAS 和伏美替尼FURLONG 試驗同為Ⅲ期、隨機對照臨床試驗，且都是藥物作為一線治療的研究。三種試驗的相似之處在于，試驗組都是第三代靶向藥物，對照組都是第一代靶向藥物，結果表明，第三代靶向藥物在療效、安全性、CNS 滲透活性等方面都有著更好的效果、更大的優勢。通過比較三者的數據發現，三者數據相似、療效相當。對于CNS 轉移的患者，無論是ORR、DCR，還是mDoR 和mPFS，伏美替尼的試驗數據都有很大的提高，ORR 較奧希替尼提高了22%，mPFS 較阿美替尼延長了1.5 個月，顯示出了獨有的優勢。除此之外，伏美替尼在降低不良反應方面也有著顯著的成績，較奧希替尼降低了17.0%，較阿美替尼降低了25.4%。

因此，在NSCLC 一線治療的患者中，三種藥物都可，在出現CNS 轉移和有基礎疾病不能耐受不良反應的患者中，伏美替尼是更好的選擇。由于不同試驗間數據交叉比較存在一定的局限，還有待進一步的研究和驗證。

3 小結和展望

綜上所述，眾多試驗已證明第三代EGFR-TKI較第一代EGFR-TKI 有著絕對的優勢，在中國已上市的3 種第三代EGFR-TKI 在EGFR敏感突變和EGFRT790M 突變晚期NSCLC 患者的治療中均有著良好的療效、可控的安全性，以及對CNS 較強的藥物活性，但每種藥物也各有優劣，應根據患者的具體情況選擇合適的藥物。此外，多種第三代EGFR-TKI，如利米替尼（limertinib，ASK120067）、納扎替尼（nazartinib，EGF816）、阿比替尼（abivertinib，AC0010）等，也都在進行研究中，未來一定會有更多更有效的靶向藥物出現，為NSCLC 患者提供更多的選擇，期待NSCLC 的靶向治療能夠再創輝煌。但無論是第一代、第二代還是第三代EGFR-TKI，在用藥一段時間后，都會出現耐藥現象，關于第三代藥物耐藥機制的研究目前主要集中在奧希替尼，對于其他藥物耐藥機制的研究極少，因此耐藥機制的研究以及耐藥后的應對策略成為當下急需攻克的難題，有待醫務人員及科研人員的進一步研究和摸索，為腫瘤個體化、精準化治療提供更優解。