經典名方蘇合香丸治療中風臨床精準定位研究的專家問卷調查

熊雪嬌 劉婷婷 秦明臻 賴新星 高 穎

(1 北京中醫藥大學,北京,100029; 2 北京中醫藥大學東直門醫院,北京,100700; 3 北京中醫藥大學中醫腦病研究院,北京,100700)

腦卒中是全球范圍內第二大疾病致死致殘原因,更是我國居民死亡的首位病因[1-2]。腦卒中后遺留的肢體、言語等障礙嚴重影響患者的生命質量,同時造成了巨大的社會及醫療負擔[3]。腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中,在中醫學中屬于“中風”范疇。中醫藥具有多成分、多靶點的療效優勢,已被廣泛應用于中風的臨床診療全過程。蘇合香丸作為治療中風的經典名方,歷史悠久,應用廣泛。蘇合香丸最早見于《外臺秘要》卷13引《廣濟方》,原名吃力伽丸,至宋代《太平惠民和劑局方》始改稱蘇合香丸,并沿用至今[4-5]。然而,在現代中風診療體系背景下,蘇合香丸的臨床療效優勢尚不明確,藥品說明書中對于蘇合香丸適應證、禁忌證、療程、不良反應等描述均較為模糊,臨床定位不清,嚴重阻礙了臨床精準、規范用藥。因此,亟須開展研究以明確蘇合香丸的療效特點、適用人群及安全性,實現臨床精準定位,獲得高質量臨床證據以更好地指導臨床用藥,充分發揮蘇合香丸的臨床價值。

本團隊長期深耕于中藥臨床定位研究模式探索,前期已構建以“系統評估-精準定位-高級證據”為核心,層層遞進的中藥臨床定位“兩維三階”研究模式。“系統評估”是整個研究模式的基石,通過總結分析古今文獻、挖掘臨床一線專家臨證經驗以初步明確中藥潛在療效優勢,完成經典名方的“系統評估”,為優化下一階段真實世界研究設計、開展隨機對照試驗獲得高質量證據提供重要依據[6]。本研究以經典名方蘇合香丸為案例,在蘇合香丸治療中風臨床精準定位總體研究思路的框架下,重點圍繞第一階段“系統評估”中臨床專家問卷調查結果進行分析與討論。通過分析問卷調查數據,深入挖掘臨床專家診療經驗與集體智慧,梳理蘇合香丸關鍵臨床問題,有力支撐下一階段真實世界研究方案設計。

1 資料與方法

1.1 專家問卷研制與設計

1.1.1 問卷基本結構 問卷包括卷首語、填寫說明、專家基本信息表、主體問卷4部分。主體問卷采用半開放式答題方式,既包含了直接提供的指標作為參評因子,各位專家可根據自己的臨床經驗或研究心得作出選擇;同時,部分問題預留空白,供各位專家補充不同意見。

1.1.2 問卷基本內容 主體問卷將圍繞蘇合香丸臨床適用人群、藥物安全性2個維度展開調查。本次問卷調查所涉及的臨床問題由研究團隊在前期文獻研究及內部反復探討的基礎上最終確定,同時采用Likert五分量表形式對各臨床問題重要性進行分級與賦值,分值從高到低依次為“非常重要(5分)”“較重要(4分)”“一般重要(3分)”“較不重要(2分)”“非常不重要(1分)”。

1.2 專家遴選范圍及方法 根據研究目的,遵循代表性、權威性和多學科相結合的專家遴選原則,確定專家遴選條件如下：以從事神經病學專業領域、具有副高級以上職稱、臨床經驗豐富的中西醫專家為主,同時邀請部分中醫科、心內科、重癥醫學科等蘇合香丸主要應用科室、臨床經驗豐富的專家參與本次調研。另外,充分考慮專家分布的地域性,本次問卷發放盡量覆蓋全國范圍,以使參加問卷調查的專家具有較廣泛的代表性。

1.3 統計學方法 運用Excel軟件進行數據管理,問卷數據錄入采用雙人獨立錄入,經數據一致性核對后鎖定數據庫。采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。1)專家基本情況采用描述性統計分析方法進行分析。2)專家意見協調程度的觀察指標采用變異系數(Coefficient of Variation,CV)進行評價,其數值越小,表明各專家間意見的分歧程度越小。通常認為,CV<25%表示專家間一致性較高。3)專家意見集中程度的觀察指標采用均數、滿分比進行評價,其數值越大,表明該條目重要程度越高[7]。4)統一對多項選擇數據進行多重響應分析,采用χ2檢驗、Pearson相關性分析等統計方法分析各問題間的相關關系,采用獨立樣本t檢驗及單因素方差分析進行人口學變量的差異比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 問卷回收情況及專家情況 蘇合香丸專家問卷調查于2021年8月至2021年10月在全國范圍內開展,采用線上線下問卷相結合的調查方式,共計發放問卷250份,回收問卷231份,應答率92.4%。

共計231名專家參與本次問卷調查,受訪專家覆蓋全國23個省市各級醫院。專家所從事的研究領域涵括神經科、綜合內科、心內科、重癥醫學科等方向,涉及西醫、中醫/中西醫結合等多方面。受訪專家均為中高級職稱,臨床經驗豐富,75.7%的專家工作年限超過10年。見表1。

表1 受訪專家基本情況

2.2 臨床應用情況 根據問卷結果反饋,受訪專家對蘇合香丸普遍較為熟悉。在所有調研專家中,29.4%的專家對蘇合香丸非常熟悉,但總體來說,臨床專家應用蘇合香丸的頻率偏低,僅有16.9%的專家在臨床工作中常用蘇合香丸。見表2。

表2 蘇合香丸臨床應用情況

2.3 臨床問題重要性分析 對蘇合香丸各臨床問題重要性分析發現：條目1、2、3均數高,CV較低,專家意見集中度及協調度高,專家普遍認為蘇合香丸的臨床適用診斷、禁忌證、適用階段等問題較為重要;條目10、11、12專家意見集中程度較低,協調程度尚可,專家普遍認為蘇合香丸臨床應用中具體的急性卒中Org 10172治療試驗(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST)、牛津郡社區卒中計劃(Oxfordshire Community Stroke Project,OCSP)分型及美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分等問題相對不重要;上述臨床問題專家意見的CV為19.8%～26.73%,各專家間意見協調程度尚可。見表3。

表3 蘇合香丸臨床問題重要性

2.4 臨床適用人群

2.4.1 蘇合香丸中醫適應證 1)中醫適應證：認為中風-中經絡證是蘇合香丸中醫適應證的專家人數最多,占總專家人數的82.3%,其次為中臟腑-陰閉證(70.6%)、中臟腑-脫證(44.6%)、中臟腑-陽閉證(44.2%)。另有2位專家提出不同意見,認為臨床中出現竅閉神昏的患者亦可使用蘇合香丸。見圖1。不同專業在蘇合香丸中醫適應證的選擇上差異無統計學意義(P=0.74)。

圖1 蘇合香丸中醫適應證

2)各項中醫癥狀參考價值分析：a.專家普遍認為“神志昏蒙”對臨床應用蘇合香丸的參考價值最高。此外,“頭昏頭暈”“神情呆滯”“頭悶痛”等與神志相關的癥狀專家意見集中度及協調度較高。b.“滑苔”“厚苔”“二便自遺”等中醫癥狀均值低,CV較高,專家意見集中度及協調度低。c.針對上述臨床問題,專家意見的CV波動在22.24%～27.67%,各專家間的意見協調程度一般。d.所有癥狀條目中,“二便自遺”CV最高。見表4。

表4 各項中醫癥狀對于臨床應用蘇合香丸治療腦卒中的參考價值

不同專業背景的專家對“二便自遺”的參考價值評分差異有統計學意義(P=0.005),西醫專家本條目評分顯著高于中醫/中西醫結合專家。

2.4.2 蘇合香丸西醫適應證 1)臨床適用診斷：根據調查結果顯示,97.4%的專家認為蘇合香丸適用于缺血性腦卒中,93.9%的專家認為出血性腦卒中也可使用蘇合香丸。另有1位專家提出昏迷患者臨床亦可應用蘇合香丸。見圖2。

圖2 蘇合香丸西醫適應證(適用診斷、階段及NIHSS區間)

2)臨床適用階段：認為蘇合香丸適用于腦卒中恢復期的專家人數最多,占總人數的87.0%。其次為急性期(79.7%)。74.5%的專家認為蘇合香丸適用于腦卒中后遺癥期。見圖2。

3)NIHSS評分：231位受訪專家中,有31位(13.4%)專家認為蘇合香丸臨床應用不需考慮NIHSS評分。63.6%的專家認為NIHSS區間在4～20分的人群更適合使用蘇合香丸,42.9%的專家認為蘇合香丸更適合NIHSS評分≥21分的患者,認為NIHSS評分≤3分為蘇合香丸臨床適用區間的專家人數最少(34.2%)。見圖2。

4)缺血性腦卒中OCSP分型：225位(97.4%)專家認為蘇合香丸適用于缺血性腦卒中,45位(19.5%)專家認為臨床應用蘇合香丸不需要考慮OCSP分型。分析受訪專家意見,認為蘇合香丸適用于部分前循環梗死型的專家人數最多(61.9%),其次是后循環梗死型(55.0%)和完全前循環梗死型(51.5%),接近半數專家認為腔隙性梗死型(48.5%)也適用于蘇合香丸。見圖3。

圖3 蘇合香丸與腦卒中臨床分型

5)缺血性腦卒中TOAST分型：在231位受訪專家中,認為蘇合香丸臨床應用于缺血性腦卒中時需要考慮TOAST分型的專家共計183位(79.2%),6位(2.6%)專家認為蘇合香丸不適用于缺血性腦卒中,另有42位(18.2%)專家認為臨床應用蘇合香丸不需要考慮TOAST分型。分析受訪專家意見,認為蘇合香丸適用于心源性栓塞型的專家人數最多(61.9%),其次為大動脈粥樣硬化型(58.9%)、小動脈閉塞型(57.1%)、有其他明確病因型(41.1%),認為蘇合香丸適用于不明原因型的專家人數最少(18.6%)。見圖3。

6)出血性腦卒中病因分型：在231位受訪專家中,因2位專家本題數據缺失,本題有效數據共計229例,其中有14位(6.1%)專家認為蘇合香丸不適用于出血性腦卒中。按專家對蘇合香丸治療腦出血病因類型的支持度排序,統計如下：血管結構性損傷(75.5%)、高血壓(75.1%)、系統性疾病(57.6%)、淀粉樣腦血管病(46.7%)、藥物(34.5%)、未知原因型腦出血(19.2%)。見圖3。

2.4.3 蘇合香丸干預時點及最佳療程 1)干預時點：對回收數據進行分析,61.0%的專家認為發病<12 h即可應用蘇合香丸,超過三成的專家認為可在發病48～72 h(35.5%)、發病3～7 d(33.8%)、發病12～48 h(33.3%)啟動蘇合香丸干預,有21.2%的專家認為發病>7 d可以開始使用蘇合香丸。見圖4。

圖4 蘇合香丸干預時點

2)干預療程：對于蘇合香丸的最佳干預療程,各位臨床專家持有不同意見。認為蘇合香丸最佳干預療程為7～14 d的專家比例最高,占總人數的35.1%,其次為>14 d(26.0%)、<3 d(23.4%),認為干預療程在3～7 d的專家比例最低(15.6%)。見圖5。

圖5 蘇合香丸最佳干預療程

2.5 藥物安全性

2.5.1 蘇合香丸禁忌證 在全部231位調查專家中,近八成專家認為妊娠患者(79.2%)、對蘇合香丸過敏或有嚴重不良反應病史者(78.8%)不適宜使用蘇合香丸,半數以上專家認為嚴重肝、腎功能損傷者(69.3%)、合并嚴重循環系統、造血系統疾病者(55.0%)不宜使用蘇合香丸,39.4%的專家認為嚴重心動過緩者不宜使用蘇合香丸。見圖6。

圖6 蘇合香丸禁忌證及不良反應

2.5.2 蘇合香丸不良反應 在全部231位調查專家中,37位(16.0%)專家認為長期服用蘇合香丸不存在安全性風險,194位(84.0%)專家認為長期服用蘇合香丸需要考慮用藥安全性問題。專家認為長期服用蘇合香丸會增加肝功能損傷(61.0%)、腎功能損傷(59.3%)、胃腸道反應(55.4%)風險。另有2位專家從中醫角度出發,認為蘇合香丸芳香發散,溫通耗氣,長期服用有導致氣虛的風險。見圖6。

2.5.3 長期用藥安全性 因3位專家本題數據缺失,故本題有效數據共計228例。關于蘇合香丸用藥多長時間應關注藥物安全性,有191位(83.8%)專家認為需要關注長期用藥安全性。認為用藥7～14 d應當關注藥物安全性問題的專家人數最多(28.9%),其次為14～30 d(22.4%)、>30 d(22.4%),3～7 d(6.6%),認為用藥<3 d即需關注藥物安全性的專家人數最少,僅占專家人數的3.5%。見圖7。

圖7 蘇合香丸長期用藥安全性

3 討論

3.1 蘇合香丸臨床適用人群 明確臨床適用人群是提高蘇合香丸臨床療效、充分發揮臨床價值的關鍵。本研究發現,在中醫適應證方面,多數專家認為中風-中經絡證、中臟腑-陰閉證為蘇合香丸臨床適用診斷。同時,分析各項中醫癥狀對于臨床應用蘇合香丸的參考價值可得知,專家普遍認為“神志昏蒙”“頭昏頭暈”“神情呆滯”等神志類癥狀參考價值高,而“滑苔”“厚苔”“二便自遺”等中醫癥狀參考價值一般。《金匱要略·中風歷節病脈證并治第五》曰：“邪在于絡,肌膚不仁;邪在于經,即重不勝;邪入于腑,即不識人;邪入于臟,舌即難言,口吐涎。”以邪中深淺、病情輕重將中風分為中經絡和中臟腑2類,中經絡證邪氣輕淺,中臟腑證邪氣深重,伴見神志障礙。《成方切用》記載“寒阻關竅,可用蘇合香丸開之”。蘇合香丸作為溫開法代表方劑,全方匯集眾多辛溫芳香之品,長于辟穢化濁開竅,溫通行氣止痛,所治諸證多由陰寒穢濁或氣郁閉阻氣機,蒙蔽清竅所致,尤為擅長治療中風陰閉證[8-9]。“神”在蘇合香丸診療過程中占據著不可動搖的主導地位,本研究結果充分體現了蘇合香丸溫通開竅的獨特療效優勢。

值得注意的是,調查顯示多數臨床專家也認為中風-中經絡證為蘇合香丸中醫適應證。分析蘇合香丸方藥配伍,全方15味藥中共有10味以“香”結尾,諸藥芳香走竄之性可宣利氣道經絡,同樣適用于中風中經絡所致肢體不利、口眼斜等癥[10]。這同時也提示在臨床診治中風時,即便未發生中臟腑,如果患者表現出“痰濕蒙神”的臨床表現,及時給予蘇合香丸溫通開竅,可能也有助于神經功能恢復,值得進一步研究挖掘。在蘇合香丸各項中醫癥狀的參考價值中,“二便自遺”“滑苔”“厚苔”“苔白膩”等條目各專家間意見較不統一,考慮與此類中醫術語專業性強,不便于西醫同行理解有關。中醫診斷術語因受文化背景影響,帶有中國傳統文化特色,在現代醫學體系中不易被理解和接受,一定程度上導致了中醫藥現代化發展受限。在堅持中西醫并重前提下規范化、標準化中醫術語,有助于從根本上破解中西醫結合與溝通屏障[11]。

在西醫適應證方面,專家普遍認為缺血性腦卒中及出血性腦卒中均可應用蘇合香丸,現代網絡藥理學研究及臨床研究也普遍認可蘇合香丸治療腦卒中的療效,蘇合香丸已被納入包括《中國缺血性中風中成藥合理使用指導規范》在內的多項腦卒中指南及專家共識[12-17]。多數專家認為NIHSS評分在4～20分區間,OCSP分型為部分前循環梗死型,TOAST分型為心源性栓塞、大動脈粥樣硬化、小動脈閉塞型,腦出血分型為血管結構性損傷型、高血壓型的臨床患者更適合使用蘇合香丸,此類患者在腦卒中人群中占有較大比例。在干預時點及最佳療程方面,專家普遍認為應在腦卒中早期啟動蘇合香丸治療,其中認為應在發病<12 h時啟動治療的專家人數最多。《醫方考》記載“世人用此方于初中之時,每每取效”“醫者但可用之以救急”,充分體現蘇合香丸擅于救急的功能特色。本調查認為蘇合香丸最佳干預療程為7～14 d的專家人數最多,多數專家認為干預療程不應超過14 d,體現出蘇合香丸芳香耗氣,不宜長期應用的臨床特點。

3.2 蘇合香丸藥物安全性 評價藥物安全性是臨床合理用藥、確保用藥安全的必要環節。在蘇合香丸禁忌證方面,多數專家認為蘇合香丸不適用于妊娠、對本品過敏及存在嚴重不良反應、嚴重肝腎功能損傷的患者。蘇合香丸藥品說明書中明確指出本品辛香走竄,有損胎氣,孕婦禁用,臨床中亦有服用蘇合香丸導致過敏性休克的案例報道[18]。此外,蘇合香丸方中配伍朱砂,其主要成分硫化汞具有一定的肝腎毒性,故存在嚴重肝腎功能損傷的患者不宜使用本品[19]。針對蘇合香丸的藥物不良反應,專家普遍認為長期服用蘇合香丸會增加肝腎功能損傷及胃腸道反應風險。現代動物實驗發現,在臨床人用最大劑量下服用蘇合香丸10 d,大鼠即會出現血清肌酐升高、肝腎組織汞蓄積現象。因此,必須充分認識到蘇合香丸臨床應用的肝腎毒性風險[20]。大部分專家認為應在用藥7～14 d、14～30 d或>30 d關注藥物安全性問題,總結來說,短期用藥安全性風險較小,長期用藥存在一定安全性風險,與動物實驗結果基本相符。

3.3 總結與討論 研究團隊基于問卷分析結果初步探索了蘇合香丸治療中風的療效特點、適用人群及安全性,并對此進行總結歸納。溫通開竅、擅于救急是蘇合香丸治療中風的獨特療效優勢,“神”在其診療過程中占據主導地位。蘇合香丸臨床適用于治療痰濕蒙竅導致出現神志昏蒙、頭昏頭暈、喉中痰鳴等臨床表現的缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者,可用于以急性期為主的中風各臨床階段。因方中匯集大量芳香藥物,辛香走竄之性尤易耗氣傷正,故蘇合香丸不宜長期應用,妊娠、對本品過敏者禁用。同時,蘇合香丸含有有毒成分朱砂,臨床應用應充分考慮藥物肝腎毒性。

根據上述研究結論,本團隊初步構建了涵括研究人群、干預時機、療效評價指標在內的蘇合香丸真實世界登記研究方案設計的主要要素。問卷調研結果表明,臨床專家普遍認為缺血性腦卒中和出血性腦卒中均適用蘇合香丸。缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型,也是目前腦血管病防治研究工作的重點,在我國腦血管病住院患者中超過80%患者為缺血性腦卒中[21]。因此,應當將下一階段的注冊登記研究聚焦于急性缺血性腦卒中患者,并重點評價神志狀況相關結局指標。此外,問卷研究結論提示在蘇合香丸臨床研究中應密切關注用藥前后研究對象的肝腎功能,定期組織抽血化驗肝腎功能,及時記錄不良事件。通過問卷調查挖掘專家經驗,系統評估蘇合香丸療效優勢,為蘇合香丸注冊登記研究方案的設計與優化提供了重要參考依據。

結合本問卷的設計思路及實際流程,梳理總結出臨床調查問卷設計的基本原則：1)以明確調研目的為設計前提。明確調研目的是問卷設計應當考慮的首要問題,本次問卷以探索蘇合香丸臨床療效特點、適用人群及安全性為調研目的,目標明確,根據調研目的可以基本確定問卷主體內容。2)以PICOS原則為設計框架。PICOS原則作為循證醫學中臨床問題的構建工具,可以高度凝練、清晰地構建臨床問題。以PICOS原則為框架設計調查問卷可以系統梳理蘇合香丸目前存在的臨床問題。3)以實現臨床價值為設計導向。藥品是特殊形式的商品,需要滿足臨床需求,即必須解決某些臨床問題,具備臨床價值。蘇合香丸問卷調查立足于充分發掘蘇合香丸獨特療效優勢,最大限度發揮其臨床價值。4)以多學科協同為設計要點。以臨床專家為主體,邀請中藥學、藥理毒理學、方法學等多學科專業人士組建研究團隊,協同確定調研問題,指導問卷結構內容設計。

3.4 研究展望 蘇合香丸作為中醫經典名方,臨床一線專家群體的臨證經驗極為寶貴。本調研的專家人數、地域代表性、專業代表性等仍存在一定局限,本調查問卷的結果可能存在一定片面性。因此,研究團隊在專家調研結果基礎上,擬進一步開展臨床專家深度訪談和多學科專家論證,力求從多個維度完成蘇合香丸治療中風臨床療效特點的“系統評估”,為優化下一階段的前瞻性真實世界研究設計,開展高質量隨機對照研究提供支撐,最終朝向獲得高質量臨床證據,實現經典名方的臨床精準定位。

利益沖突聲明：無。