基于腸道菌群調節的中醫藥防治系統性紅斑狼瘡研究現狀

蔣合 柳銳凡 高祥福

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種發病機制尚未明確的自身免疫疾病[1]。遺傳、環境、免疫等因素均可能在SLE 發病過程中產生影響。隨著科學技術的發展，腸道菌群在SLE 發生發展中所起的作用逐漸引起關注。近年來基于腸道菌群調節防治SLE 的研究已成為熱點。中醫藥治療SLE 具有良好的有效性及安全性。本文將綜述基于腸道菌群調節的中醫藥防治SLE 的可行性及研究現狀。

1 腸道菌群失調在SLE 發生發展相關機制中的作用

SLE 發病與遺傳、環境、免疫等因素相關，然而具體機制尚未明了。近年來研究表明，T、B 淋巴細胞功能與數量異常可能是SLE 發生發展的主要原因，目前臨床的治療方案也大都以此為靶點。腸道菌群對人體病理生理作用具有重要性，逐漸成為治療SLE 的新靶點。關于腸道菌群對SLE 發病與進展的影響也被深入研究。腸道菌群與SLE 的關系復雜，相關機制存在多種可能。Hevia等[2]發現，SLE 患者厚壁菌門/擬桿菌門比值相較于健康人群顯著下降，并提出用SLE 患者體內缺乏的腸道菌或可促進這些腸道菌生長的物質來刺激SLE 患者的免疫系統，可能可以影響患者生理情況。水冰潔等[3]也發現，相對于對照組，SLE 小鼠腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌的數量明顯減少，而大腸桿菌、腸球菌等條件致病菌數量明顯增多。證明SLE 小鼠存在腸道菌群變化異常，證實了SLE 可能與腸道菌群失調密切相關。

腸道菌群對人體免疫系統十分重要。當腸道菌群失調時，可影響腸道局部的黏膜免疫功能，從而引發一系列炎性反應和免疫疾病。但腸道菌群具體如何通過對免疫細胞、免疫功能及免疫系統的作用影響SLE 的發生發展，仍有待進一步研究。

腸道菌群的失調包括了腸道菌群的種類、數量、比例、功能和代謝物的失調。張明星[4]通過實驗發現，與正常人群相比，SLE 患者腸道菌群的種類多樣性和結構比例存在明顯差異。并且這種菌群結構的變化與SLE 患者的外周血淋巴細胞數量和SLE 的疾病活動程度存在一定的相關性。提示腸道菌群可能通過調節淋巴細胞的分化來影響SLE 的發生發展。SLE 的免疫學異常主要表現在抗核抗體譜（ANAs）方面，其中尤以SLE 抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體與反應疾病的活動性密切相關[5]。Ma等[6]發現，原無菌小鼠受體移植了SLE 小鼠腸道菌群后，體內抗ds-DNA 抗體可顯著增加。表明SLE 小鼠的腸道菌群可以誘導抗ds-DNA 抗體的產生，刺激免疫炎癥性反應，并促發SLE 易感基因的表達。Kim等[7]研究后認為，SLE 患者Ⅰ型干擾素（IFN）表達增強，而腸球菌和羅伊乳桿菌可通過易位到全身組織，與宿主相互作用，誘導Ⅰ型IFN 的表達和抗ds-DNA 抗體的產生。另有研究者認為，輔助性T 細胞17（Th17）和調節性T 細胞（Treg）及其下游表達的轉化生長因子-β（TGF-β）與白細胞介素（IL）-17，在SLE 發病過程中尤為重要[8]。而雙歧桿菌已被證明可促進B 淋巴細胞的轉化和IL-10、TGF-β 的分泌[9]。Kamada等[10]則論證了乳酸桿菌是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6強有力的誘導劑。總之，當人體內腸道菌群失調，導致人體自身免疫功能障礙，可能引起SLE 的發生發展。

2 中醫藥對腸道菌群的調節作用

目前，中醫藥通過干預腸道菌群防治疾病的各項研究已逐步開展，部分中藥單味藥、復方對腸道菌群的干預作用已得到證實。關于單味藥的作用，白術可以促進腸道菌群中的有益菌雙歧桿菌和乳桿菌的增殖[11]。枸杞子中含有的枸杞多糖可通過調節腸道菌群改善機體免疫功能[12]。關于復方的作用，葛曼青等[13]研究發現，當歸補血湯可顯著改善結腸癌圍術期患者腸道菌群失調，并提高細胞免疫功能。江淑紅等[14]研究發現，益氣健脾消瘤方可顯著提高直腸癌術后患者腸道內益生菌的數量，減少中性菌和致病菌的數量，從而幫助恢復腸道菌群穩態。蔡之幸等[15]采用參連合用治療濕熱中阻兼氣虛型代謝綜合征，發現患者腸道內乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌水平均提高，腸桿菌水平則下降。

3 基于腸道菌群調節的SLE 中醫藥防治研究的思路與展望

中醫理論主要將SLE 的病因歸納為外邪、內傷以及內外合邪。關于本病的發病機理及辨證分型，許多現代中醫醫家也提出了自己的觀點。范永升教授[16]認為，SLE 患者素體陰虛內熱，復感外邪，與痰、瘀互結，化為邪毒。董燕平教授[17]在闡述SLE 的病因病機時，特別強調腎和命門相火的作用。孟如教授[18]則主要將SLE 辨為陰虛內熱、風濕熱痹、氣陰兩虛、脾腎兩虛等證型進行治療。隨著腸道菌群失調在SLE 發生發展中的作用被重視，中醫對兩者相關性的討論也逐步展開。本文基于腸道菌群失調在SLE 發生發展中的作用及中醫藥對腸道菌群的調節作用等，探討中醫藥通過調節腸道菌群治療SLE 及防止預后不佳的后續研究思路。

3.1中醫藥以腸道菌群為靶點治療SLE 的思路 陳靖雯等[19]基于“陽明主面”學說，認為陽明經脈病變可導致的面部紅斑、關節疼痛等癥狀與SLE 臨床表現多有重合，因此陽明經脈病變可能是SLE 的發病基礎之一，宜從胃、腸陽明經脈論治SLE。這一論述用中醫理論探討了腸道菌群在SLE 中可能的發病機制，為中醫藥以腸道菌群為靶點治療SLE 提供了理論思路。王曉雙和劉維[20]總結SLE 中藥用藥規律發現，SLE 治療選藥歸經在五臟中多屬肝、腎，而在六腑中則主要歸于胃、腸，且藥性以寒為主。也證實了中醫藥以腸道菌群為靶點治療SLE 時多從陽明論治，清陽明邪熱。目前對SLE 和腸道菌群失調相關性的中醫病機與證候的專題討論仍鮮見。從陽明論治SLE 是SLE 防治的一個重要思路。

黃寧等[21]經實驗證實解毒祛瘀滋陰方能夠較好地調節SLE 模型小鼠的腸道菌群結構，抑制腸道中條件致病菌的繁殖，降低條件致病菌的數量，從而更好地發揮解毒祛瘀滋陰方的免疫抑制作用。林笑穎等[22]發現，高劑量青蒿-鱉甲治療MRL/lpr 狼瘡小鼠的效果與激素相當。且其可能是通過增加腸道菌群群落多樣性來發揮作用。然而目前關于中醫藥防治SLE 過程中對腸道菌群影響的研究多為動物實驗或小樣本量臨床研究，仍缺乏足夠的依據證明中醫藥治療對SLE 患者腸道菌群的作用及影響病情的機制。

3.2中醫藥通過調節腸道菌群改善SLE 預后的思路 SLE 可累及多器官多系統，當其累及腎臟、心血管系統、呼吸系統等時，會出現新的證候，出現不同的主證，而無法再單從陽明論治。研究中醫藥通過調節腸道菌群防治SLE 靶點的理論不應局限于陽明經脈理論，需繼續加強辨證分型的研究，形成系統規范的辨證分型理論標準。

現代醫學臨床治療SLE 多用激素聯合免疫抑制劑。李苗等[23]研究表明，SLE 患者應用激素和羥氯喹治療后，腸道內益生菌數量減少。提示常規的西藥治療SLE 在長期應用后可能會加重腸道菌群失調，從而影響SLE 預后。相比單純的西醫療法，中醫藥治療SLE 具有不可替代的優勢。隨著臨床上中醫藥治療SLE 研究的廣泛開展，大量結果證明中醫藥療法在穩定病情、縮短病程、提高療效和減輕西藥不良反應等方面均有肯定的效果[24]。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE 最常見的并發癥之一，預后較差。研究表明，腸道菌群失調與相關代謝途徑紊亂可能影響LN 發病。如腸桿菌增多或易位，其產生的腎毒性物質血清硫酸吲哚酚可能參與LN 的發病[25]。因此，關注腸道菌群平衡對預防SLE 進一步發展、預后不良也至關重要。

4 總結

腸道菌群失調與SLE 的發生發展關系密切，近年來已經成為中醫藥防治SLE 研究的熱點。目前中醫藥對SLE 的療效以及中醫藥治療SLE 過程中對腸道菌群的調節作用已通過實驗研究及臨床研究得到一定證實。今后對中醫藥防治SLE 的研究可著眼于開展大樣本人群試驗研究，探究中醫藥防治SLE過程中人體腸道菌群的變化及作用機制，進一步加強對中醫藥防治SLE 靶點的研究等，為SLE 的中醫藥防治提供更多理論依據及新思路。