早發性卵巢功能不全病因學及發病機制的研究進展

孫 璐, 鄭 群, 范曉東, 楊瀟瀟, 李 雯, 朱穎軍

（1.天津市中心婦產科醫院普通婦科，天津 300100；2.成都市溫江區人民醫院婦產科，四川 成都 611130；3.合肥工業大學 重大疾病代謝及營養調控安徽普通高校重點實驗室，安徽 合肥 230601；4.天津市中心婦產科醫院婦產科研究所 天津市人類發育與調控重點實驗室，天津 300100）

早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性40 歲前出現卵巢功能衰退，甚至卵巢功能衰竭，表現為月經異常（月經頻發、稀發或閉經），促性腺激素水平（卵泡刺激素> 25 U·L－1）的升高及雌激素水平下降［1］，可并發骨質疏松和心腦血管疾病，嚴重影響女性患者的身心健康。既往POI 也被稱為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），隨著研究的深入，研究者意識到POF 無法真實反映卵巢功能間歇性恢復的情況。2016 年歐洲人類生殖與胚胎學會將POF 更名為POI。POI 的發病率為1%，在30 歲前女性的發病率為1‰［2］。隨著我國女性生育年齡的增加，與POI 相關的不孕問題越來越凸顯，POI 病因復雜，有50%以上的患者病因不明。近年來，基因測序技術迅猛發展，一系列與發育有關的基因被發現，其中涉及POI 發病的基因包含卵泡細胞DNA 修復、卵母細胞翻譯和顆粒細胞存活等方面，因此POI 被認為是遺傳性疾病［3］。但POI 的發病還涉及免疫因素、環境因素、感染、醫源性因素和疫苗注射等很多方面，且目前尚無針對POI 的有效治療手段，其治療方式也僅停留在改善癥狀方面，亟需明確POI 的發病機制及病因，拓寬治療思路。國內外對POI 發生的遺傳因素、發病機制（細胞凋亡、自噬及多種信號通路）及治療進行了大量的研究，但相關綜述報道較少且不全面，現綜合近年來國內外POI 相關的研究進展，深入探討POI 發生的病因及發病機制，旨在為POI 的治療提供理論依據。

1 POI 病因

1.1 遺傳因素

1.1.1 染色體因素 ①X 染色體異常：約13%的POI 患者存在X 染色體數量和結構的改變。常見的有X 單體型（Turner 綜合征）（45，X）、三體型（47，XXX）、X 染色體長臂部分缺失、倒位和平衡易 位 等［4］。Turner 綜 合 征 女 性 的 生 殖 障 礙 由X 染 色體全部或部分缺失引起。單體X 染色體的基因不足以滿足卵母細胞發育，導致胎兒12 周后卵母細胞凋亡及出生后10 年內卵母細胞耗竭。②X 染色體-常染色體易位：該平衡易位多與Xq21 區域有關。易位衍生染色體的不正確配對會影響卵母細胞減數分裂，引發凋亡。染色體重排可致拓撲相關域破壞和三維結構紊亂，改變調控元件及其靶基因之間的相互作用干擾基因表達。基因貧乏區域的染色體斷裂或缺失，可能會干擾遠離斷點區域的基因表達，引起卵巢功能衰退［5］。③端粒異常：端粒是一種特殊的非編碼雙鏈重復DNA 蛋白復合物，在真核染色體末端形成保護帽，通過激活DNA 損傷反應或形成端到端融合來維持基因組完整性。端粒酶是依賴RNA 的DNA 聚合酶，通過延長富含鳥嘌呤的端粒單鏈維持端粒長度，使DNA 聚合酶合成相反鏈，避免DNA 在每個復制周期中逐漸丟失。隨著年齡增長白細胞端粒長度縮短，活性降低［6］。研究［7］顯示：POI 患者顆粒細胞端粒長度縮短，端粒酶活性降低，且POI 患者伴有白細胞端粒長度的降低。

1.1.2 基因缺陷 ①脆性X 智力低下基因1（fragile X mental retardation 1，FMR1）：FMR1 基因突變多見于脆性X 綜合征，其5′末端出現200 個以上的CGG 三核苷酸重復序列，引起細胞內mRNA 濃度升高，致使RNA 不能與CGG 結合蛋白有效結合導致轉錄失敗引發POI。脆性X 綜合征和FMR1 基因突變的患者中13%～15%會發展為POI，其發病風險與CGG 三核苷酸的重復次數有關。FMR1 基因突變及FMR2 微缺失均與卵巢功能衰退有關［8］，但FMR2 微缺失在POI 患者中檢出率為1.5%，在普通女性人群中檢出率僅為0.04%，推測FMR2 微缺失影響FMR2 或相鄰基因的轉錄，從而導致POI 的發生。②叉頭盒L2（forkhead box L2，FOXL2）基因：FOXL2 基因在卵巢分化早期、維持卵巢功能和卵巢膽固醇代謝中起重要作用，其突變可導致小瞼裂綜合征，Ⅰ型小瞼裂綜合征患者多存在FOXL2 基因突變，其女性患者同時并 發POI［9］。③核 受 體 亞 家 族5A1 （nuclear receptor subfamily 5 group A，member 1，NR5A1）基因：NR5A1 基因是性腺功能的關鍵基因，其變異與性發育障礙表型譜相關。JAILLARD 等［10］首次發現NR5A1 基因突變在卵巢功能障礙患者中發生率為2.8%。④Klotho 基因：Klotho 基因與下丘腦-垂體-卵巢軸密切相關，其突變可導致HPO 軸調節異常、Wnt 信號失調、氧化應激累積和自噬抑制，最終影響卵泡的發生、發育和卵泡排出［11］。⑤范可尼貧血互補組 A （fanconi anemia complementation group A，FANCA）基 因：FANCA 基因參與促性腺激素受體和糖蛋白激素的表達，是促性腺激素釋放激素的信號轉導分子，在DNA 的損傷和修復中發揮重要作用，其突變可導致染色體斷裂而無法修復，影響生殖細胞有絲分裂［12］。FANCA 基因多態性研究［13］顯示：FANCA基因突變與POI 發生有關，FANCA 發生純合子突變可引起家族性POI。⑥基質抗原3 （stromal antigen 3，STAG3）基因：STAG3 基因與減數分裂有關，其位于7 號染色體q22 區，參與調節染色體的連接、排列及紡錘體的正確裝配，如敲除該基因可導致小鼠模型的卵母細胞減數分裂停滯。STAG3 基因突變呈隱性遺傳模式，STAG3 基因突變家系的女性有原發性閉經和性腺發育不良表現［14］。⑦堿性核蛋白1（basonuclin1，BCN1）基因：POI 患者存在染色體15q25.2 近端微缺失［15］，在其涉及的基因中BCN1 基因與生殖有關，其缺失可引起單倍體不足，從而導致POI。⑧染色體微小維持體（minichromosome maintenance，MCM）8基因和MCM9 基因：MCM8 和MCM9 基因負責DNA 雙鏈斷裂修復，在DNA 的損傷和修復中起重要作用，屬于DNA 解旋酶。在POI 家族中可檢測到MCM8 和MCM9 基因突變，表現為DNA 損傷處募集和染色體斷裂修復缺陷，該基因突變患者表現為性腺功能減退及閉經［16］。

1.1.3 蛋白及多肽 ①哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target protein of rapamycin，mTOR）：mTOR 是細胞生長和增殖的重要調節因子，為細胞自噬通路的核心蛋白。在環磷酰胺制備的POF小鼠模型中mTOR 表達水平升高，提示mTOR 信號途徑調控與細胞增殖有密切關聯［17］。②核糖體蛋白26（ribosomal protein S26，RPS26）：核糖體是細胞內蛋白質的合成場所，核糖體蛋白在細胞增殖、細胞周期進程和RNA 轉錄中起重要作用。RPS26 基因是一種核糖體蛋白編碼基因，在卵巢中高度表達。小鼠卵母細胞特異性敲除RPS26 基因會導致竇前卵泡向竇性卵泡的發育遲緩，卵母細胞染色質結構從非包圍核仁型向包圍核仁型過渡受阻，最終使卵母細胞在小鼠出生后84 d 凋亡，導致POI［18］。③腦 源 性 神 經 生 長 因 子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）：BDNF 是 神 經 營 養素的一種，神經營養素通過神經營養素酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor，NTRK）發揮作用。卵巢中BDNF-NTRK2 通路與卵巢發育、卵泡募集、卵泡生長和卵母細胞成熟過程有關［19］。④淀粉樣β 前體蛋白結合家族A 成員3（amyloid beta precursor protein binding protein A3，APBA3）：全基因組關聯分析研究［20］結果顯示APBA3 與POI 有 關。缺 氧 誘 導 因 子1α （hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）通過調節細胞增殖因子和促卵泡激素介導的自噬，促進顆粒細胞增殖。APBA3 蛋白可通過結合缺氧誘導因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF 1）抑 制 因 子 （factor inhibiting HIF-1，FIH-1），抑制HIF-1α 的作用而誘發POI。與POI 相關的蛋白還包括銅藍蛋白、補體C3、纖維蛋白原α 和纖維蛋白原β 等。

1.1.4 表觀遺傳修飾 ①mRNA 修飾：N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）是普遍存在于哺乳動物mRNA 分子上的修飾，具有表觀遺傳調控的作用，其水平波動可影響mRNA 轉運，干擾細胞減數分裂和凋亡。m6A 可被脂肪質量與肥胖相關（fat mass and obesity-associated，FTO）蛋白去甲基化而代謝。在POI 患者和POI 小鼠模型中均檢測到m6A 水平升高，在POI 患者中檢測到FTO蛋白水平降低，推斷由于POI 患者體內FTO 蛋白水平下降引起m6A 水平升高，誘發POI［21］。②微小RNA（microRNA，miRNA）：miRNA 屬于非編碼RNA，主要負責轉錄后調控，與卵巢衰老有密切關聯，其在不同周齡小鼠中表達水平存在差異，可能與FOX0 和mTOR 信號通路有關。在POI 患者可觀察到miR-23A 和miR-27A 水平升高，兩者分別通過增加含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3）裂 解 及 激 活Fas 配 體 介 導 顆 粒 細 胞 凋 亡［22-23］。③DNA 甲基化和組蛋白乙酰化修飾：DNA 甲基化水平與衰老有關，年齡越大DNA 甲基化水平越低。在卵巢組織中同樣存在與年齡有關的DNA 甲基化修飾。研究［24］表明：42～45 周齡小鼠較5～6 周齡小鼠DNA 甲基化和組蛋白乙酰化水平低，卵子DNA 甲基化水平降低可能與混合系白血病基因2（mixed lineage leukemia 2，MLL2）基因突變有關。

1.2 免疫因素

免疫系統在卵巢生理學中起著至關重要的作用，4%～30% POI 患者均存在免疫系統異常。自身免疫主要攻擊排卵前卵泡及黃體中類固醇細胞，但也可觀察到卵泡的閉鎖和纖維化［25］。卵巢特異性抗原或調節因子引起的自身炎性免疫可導致POI的發生。抗卵巢抗體（anti-ovarian antibodies，AOAs）和淋巴細胞性卵巢炎的發現證實免疫因素是POI 的發病原因之一。針對卵巢的特異性抗體還包括抗黃體抗體和促性腺激素受體抗體等。與POI有關的常見的免疫性疾病包括甲狀腺功能減退、自身免疫性腎上腺功能不全和自身免疫性多腺體綜合征及自身免疫性Addison’s 病等。卵巢子宮內膜異位癥被稱為“自身免疫綜合征”，也與POI 發病有關，40%～60%子宮內膜異位癥患者出現自身抗體滴度升高，如AOAs、抗核自身抗體和抗磷脂抗體等［26］。

1.3 醫源性因素

1.3.1 化療因素 化療相關性卵巢功能衰竭是指因暴露于化療藥物而導致卵巢內分泌和生殖功能紊亂。化療誘導POI 的可能機制：①加速卵泡成熟。化療藥物可誘導成熟卵泡凋亡，雌激素和抗苗勒氏管激素降低引起垂體促性腺激素的負反饋，加速未成熟卵泡的成熟，導致卵泡耗竭。這個過程可能與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/磷酸酶張力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶B （protein kinase B，Akt）信號通路介導有關。②損傷靜止卵泡。細胞周期非特異性化療藥物，如烷化劑、順鉑和阿霉素可誘導休眠卵母細胞DNA 交聯形成，激活促細胞內凋亡途徑。③卵巢血管破裂。化療可損害卵巢血管系統，使血管痙攣和卵巢皮質纖維化。如造血干細胞移植使用的三聯藥物組合（環磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）均具有生殖毒性。癌癥治療后POI 發生率與年齡有關，年輕患者浸潤性癌治療后POI 發生率是非浸潤性癌患者的2～3 倍［27-28］。

1.3.2 放療因素 放療產生的電離輻射使原子或分子電離，打斷化學鍵，破壞細胞染色體，使細胞停止生長。放療可導致卵母細胞損傷，其損傷程度與患者年齡、照射范圍、照射類型和照射時間有關。一次大劑量照射較分次照射對卵母細胞的破壞性更大，盆腔和腹部照射發生POI 的風險最高，即使卵巢不在輻射范圍內的散射輻射也會對卵巢造成實質性損害。6 例中位年齡為13.2 歲的女性患者在接受14.4 Gy 劑量的全身照射后診斷為卵巢早衰，據此推算，2 Gy 劑量的全身照射可以摧毀50%的原始卵泡［29］。

1.3.3 手術因素 卵巢腫瘤和卵巢相關手術與POI 的發生密切相關。卵巢的部分切除或卵巢腫物剔除可能損傷卵巢組織，卵巢供血的損傷也會引起POI 的發生。子宮切除并保留卵巢的患者發生卵巢衰竭的風險是未切除子宮患者的2 倍。鞠宏姝［30］對75 例中青年子宮切除患者進行回顧性分析，結果表明：子宮切除術中同時行輸卵管切除是術后POI 發生的危險因素。

1.4 環境因素

家庭和工作環境中釋放的生殖毒性化合物，如殺蟲劑、異種雌激素和塑化劑均可造成卵巢功能損傷。煙草中含有的芳香烴和尼古丁等均會導致成熟卵泡數量下降、卵母細胞凋亡及雌孕激素波動。鄰苯二甲酸鹽是廣泛應用的增塑劑，鄰苯二甲酸單異丁酯是鄰苯二甲酸鹽的代謝產物。研究［31］表明：鄰苯二甲酸單異丁酯濃度升高與POI 發生率增加有關聯。塑料衍生物雙酚A、間苯二甲酸二丁酯、化妝品、防腐劑，食物中的氧化脂質醛類、過渡金屬、鎳和銅衍生的納米顆粒也有較高的生殖毒性［32］。

1.5 代 謝

半乳糖血癥是一種罕見的代謝性疾病，是由半乳 糖 -1- 磷 酸 尿 苷 轉 移 酶 （galactose-1-P uridylyltransferase，GALT）缺乏引起。GALT 缺乏會引起肝臟、腎臟、卵巢和心肌組織中半乳糖堆積，導致卵母細胞半乳糖中毒，誘導卵母細胞或卵巢基質細胞凋亡，導致青春期前POI［33］。半乳糖血癥是遺傳性疾病，應在發育不良、牛乳喂養不耐受并存在半乳糖血癥家族史的新生兒中進行篩查。營養不良也是POI 發生的危險因素之一，低碳水化合物和低膳食纖維攝入可引發代謝異常，影響下丘腦促性腺激素釋放激素的生成，導致POI［34］。

1.6 感染和疫苗

POI 的發生與腮腺炎和盆腔結核感染［35］及人類獲得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染有關。HIV 病毒感染或抗HIV 藥物治療是可能的致病原因，但其具體機制仍不清楚。人 類 乳 頭 瘤 病 毒（human papillomavirus，HPV）疫苗的接種可能與POI 的發生相關，HPV4價疫苗接種可使部分患者產生閉經和促卵泡生成素升高等表現，而HPV9 價疫苗接種未發生月經相關改變［36］，但回顧性研究未發現HPV 疫苗與POI 之間的直接關聯。

2 POI 發病機制

2.1 細胞凋亡與自噬

細胞凋亡是基因控制下細胞發生自主的有序的死亡，對維持內環境穩定具有重要作用。卵母細胞和顆粒細胞的凋亡都會導致POI 發生。顆粒細胞凋亡與B 細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達及Fas 相關死亡結構域蛋白（fas-associated death domain protein，Fas/FADD）信 號 通 路 有關。Bcl-2 通過作用于促凋亡蛋白Bcl-2 基因相關蛋白X 在線粒體外膜形成圓形孔道，使線粒體膜透性改變導致顆粒細胞凋亡［37］。Fas 聯合激活的受體與FADD 結合形成死亡受體復合物，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8 （cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）和Bcl-2 的級聯表達，引發線粒體崩解。卵巢組織中非編碼RNA 表達降低也會導致細胞凋亡增加，如HOX 轉錄物反義 基 因 間 RNA （HOX transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR）和富含核轉錄物1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）。HOTAIR 在卵巢癌細胞中高表達，對腫瘤細胞生成及侵襲起重要作用，而NEAT1 與細胞凋亡有關。在POI 患者中可觀察到HOTAIR 表達水平降低，細胞實驗研究［38-39］結果顯示：HOTAIR 和NEAT1 分別通過上調Notch-1 蛋白表達及抑制P53蛋白表達，減少卵巢細胞凋亡，改善卵巢功能。

自噬是細胞通過溶酶體酶降解細胞內受損的大分子物質及蛋白質以保持細胞內環境穩定和細胞完整性的重要機制。自噬與生殖系統疾病（多囊卵巢綜合征和POI）有關。自噬相關的信號通路包括Akt 信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、腺苷 5′- 單 磷 酸 激 活 蛋 白 激 酶 （adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號通路和P53 蛋白信號通路，上述信號通路通過自噬關鍵蛋白mTOR 發揮作用。研究［40］顯示：血紅素加氧酶（heme oxygenase 1，HO-1）通過調節c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/Bcl-2 信號通路干擾顆粒細胞自噬，從而影響卵巢功能。10-11 易位甲基胞嘧啶雙加氧酶（teneleven translocation methyl cytosine dioxygenase，Tet1）與去甲基化有關。在Tet1 敲除鼠中觀察到卵巢儲備功能下降以及生育能力的衰竭，其機制可能與Tet1 缺失引起的細胞器分裂和泛素化缺陷有關［41］。

細胞自噬和凋亡被認為是細胞死亡的2 種機制，兩者相互促進，互為補充，細胞死亡由自噬開始以凋亡結束。caspase-3 是細胞凋亡途徑的重要蛋白，而caspase-3 作用于自噬調控蛋白Bcl-1。孫曉峰等［42］研究表明：在環磷酰胺活性物質磷酰胺氮芥誘導的顆粒細胞損傷模型中，可同時觀察到溶酶體降解途徑和細胞凋亡途徑的激活，說明2 種細胞死亡途徑可能在顆粒細胞中存在交互作用。

2.2 氧化應激（oxidative stress，OS）

OS 是一種以活性氧和氮等促氧化分子與抗氧化防御系統失衡為特征的狀態，與男性和女性生育能力低下有關。正常細胞代謝需要一定量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），過量的ROS 會增加機體自然的抗氧化防御系統負擔引起生殖系統疾病（POI、子宮內膜異位癥和PCOS 及不明原因的不孕）的發生。應激可誘導產生超出生理范圍的ROS，導致卵母細胞的細胞周期阻滯和凋亡。環境變化、生活方式改變、病理狀況或藥物治療（抗腫瘤藥物或外源性促性腺激素等）均可誘導ROS 的積聚［43］。OS 可導致端粒縮短、染色體分離障礙、卵母細胞分裂和受精失敗，引起與年齡相關的生育能力下降。體內鐵儲備量增加，鋅、銅和硒微量元素的降低及超促排卵都可以增加OS。

內質網或線粒體產生的ROS 可激活Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白1 （kelch-1ike ECH- associated protein l，Keap1）/核因子E2 相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化通路，發揮抗氧化作用。正常情況下Keap1 與Nrf2 在細胞質中處于未激活狀態，未激活的Nrf2 會被泛素化，進而被降解。當受到外界刺激時，Keap1-Nrf2 的結合失穩，Nrf2 釋放進入細胞核，并與ARE 結合，激活下游基因的轉錄［44］。在POF 動物模型中可觀察到Nrf2 水平降低和氧化應激水平升高［45］。

2.3 信號通路

①PTEN-PI3K-Akt-mTOR 信號通路：PTENPI3K-Akt-mTOR 信號通路對維持小鼠生殖壽命非常重要。PTEN 是卵泡激活的負向調控蛋白，激活PTEN-PI3K-Akt-mTOR 信號通路可抑制卵泡激活，增加原始卵泡閉鎖，導致POI。mTOR 與雷帕霉素結合形成的mTOR 復合物1 是PI3K 的靶蛋白，雷帕霉素的特異性阻斷會導致小鼠卵泡閉鎖加速，卵 泡 流 失［46］。體 外 受 精（in vitrofertilization，IVF）胚胎移植治療中可以利用PTEN 對卵巢原始卵泡激活的負向調控作用，抑制PTEN 活性，促進卵泡激活［47］。②血管內皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）信號通路：原始卵泡向初級卵泡過渡時VEGF 基因和白細胞介素1b 表達明顯上調。卵巢中VEGF/VEGF 受體2（VEGF receptor 2，VEGFR2）通路對于促性腺激素依賴性的血管生成和卵泡發育至關重要［48］。應用VEGFR2 中和抗體，可使外源性促性腺激素無法促進卵泡發育。在化療誘導的POF 小鼠中發現卵泡數量、血管生成細胞因子（VEGF、IGF 和血管生成素）、總Akt 和p-Akt 表達水平及卵巢血管生成增加，提示VEGF 通過PI3K/Akt 途徑誘導血管生成［49］。③轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信 號 通 路：TGF-β 信 號 通 路 調節顆粒細胞靜止和增殖［47］。TGF-β 信號介質和轉錄因子Smad2/3 在卵巢卵泡中廣泛表達。TGF-β1可通過Smad7 抑制早期卵巢發育，其對卵巢的抑制作用隨著類固醇生成酶和細胞周期調節蛋白的表達而增強，表明TGF-β1 可以通過抑制卵泡激活來維 持 生 殖 細 胞 庫 的 穩 定［50］。④Wnt/β 連環蛋白（β-catenin）信號通路：Wnts 是在果蠅中發現的一類蛋白調控因子，可與細胞膜受體結合進入細胞核調節基因表達。Wnts 信號通路分為經典通路和非經典通路。Wnt/β-catenin 屬于經典通路，參與卵巢上皮細胞的自我更新、分化和增殖。β-catenin 參與卵巢激素的合成，Wnt 通過調節β-catenin 的表達影響顆粒細胞增殖，該通路受損會引發POI、排卵障礙和黃體功能不足甚至誘發顆粒細胞腫瘤［51-52］。研究［53］表明：骨髓來源的間充質干細胞可通過激活Wnt/β-catenin 信號通路修復POF 小鼠的卵巢功能，Wnt5A-STAT3 軸抑制可降低卵巢癌細胞的遷徙和侵襲率，均說明Wnt 信號通路在卵巢上皮細胞增殖分化中具有重要作用［52］。

3 總結與展望

POI 發病呈現逐年增高的趨勢，可產生月經不規律、激素水平波動、代謝改變甚至不孕，嚴重影響女性身心健康。部分患者具有POI 的遺傳背景及基因突變，包括染色體因素、基因突變和表觀遺傳改變等，僅有很少的患者得到明確的基因診斷而多數患者仍未能明確病因。因此應加強POI 患者家庭成員的基因篩查，及時發現POI 潛在人群，盡早給予激素替代治療等藥物干預，避免病情進展。目前POI 的發病原因及機制仍未明確，POI 患者的管理重在早發現和早治療，尋找預測POI 發生的特異性指標是未來的研究方向，應深入研究POI 發病的分子機制，為POI 的診斷和治療提供理論依據。