熔融沉積制造技術在口腔醫(yī)學領域中應用的研究進展

夏德庚, 張慶宇, 矯君君, 徐庭瑞, 張?zhí)煲? 仲 楊, 趙竹蘭, 馬 寧, 張 莉

（1.吉林大學口腔醫(yī)院牙周科，吉林 長春 130021；2.吉林大學口腔醫(yī)院急診科，吉林 長春 130021）

熔融沉積制造（fused deposition modeling，F(xiàn)DM）技術是眾多3D 打印技術中的一種，自SCOTT CRUMP 首次提出FDM 的概念和美國Stratasys 公司開發(fā)推出第一臺商業(yè)機型3D-Modeler至今已有30 多年的歷史。由于其具有原理簡單、成本低、成型快、精度高和個性化定制等優(yōu)點，廣泛應用于醫(yī)療衛(wèi)生、制藥、航空航天、食品加工和汽車制造等領域［1］。近年來，隨著材料學、組織工程學和計算機科學等學科交叉發(fā)展，F(xiàn)DM 技術在口腔醫(yī)學領域的應用日益廣泛［2］。口腔頜面部解剖結構復雜且組織類型多樣，承載著咀嚼、吞咽、呼吸和美觀等重要功能［3］。臨床上因先天發(fā)育缺陷、外傷、腫瘤和感染等導致頜面部軟硬組織缺損的患者非常常見，而傳統(tǒng)的修復體僅憑術者的臨床經驗手工塑形，延長手術時間、增加術中出血量，且難以與組織缺損部位高度適配，導致術后恢復效果較差［4］。FDM 技術以其特殊的增材制造原理和材料體系特別適合于口腔頜面部軟組織、牙齒和骨骼等復雜多曲面的解剖結構制造，為解決上述臨床問題提供了有效途徑［5］。由于FDM 打印機體積較小、操作簡便，可作為椅旁輔助制造工具在口腔門診應用，受到口腔醫(yī)生和科研人員的關注。因此，現(xiàn)從FDM 技術原理、所用材料和精度影響因素出發(fā)對FDM 技術進行分析，重點歸納該技術在口腔醫(yī)學領域的應用，總結其優(yōu)缺點并展望未來的發(fā)展方向，旨在為FDM 技術的改進和更好地應用于口腔醫(yī)學領域提供參考。

1 FDM 技術

1.1 FDM 技術原理

FDM 技 術 屬 于 增 材 制 造 （additive manufacturing，AM）技術，是臨床上最常見的3D 打印技術之一，其所用材料一般為絲狀熱塑性材料［6］。FDM 打印機的噴頭在計算機控制下沿X 軸和Y 軸方向移動，工作臺沿垂直Z 軸移動。熱塑性材料經打印噴頭加熱呈熔融狀態(tài)后擠出沉積在預先設定的位置，一層沉積后，根據設定的層高降低工作臺，新的一層粘合到上一層材料上，隨后材料在室溫下固化，層層疊加從而形成一個3D 產品模型［7］。

1.2 FDM 打印過程

FDM 打 印 主 要 分 為4 個 步 驟［8-9］：①通 過 口 內掃 描 儀（intraoral scanner，IOS）、錐 形 束CT（cone beam computed tomography，CBCT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等獲得打印對象的醫(yī)學數字成像和通信文件（digital imaging and communications in medicine，DICOM）；②通過計算機輔助設計（computer aided design，CAD）軟件創(chuàng)建一個三維數字模型，對模型進行裁剪以保留目標區(qū)域，經降噪和校正后將其“分層切片”為數量眾多的標準曲面細分語言（standard tesselation language，STL）2D 模 型；③將STL 格式的2D 模型數據通過G-code 生成軟件轉換為FDM 打印機可識別的G 代碼文件，輸入打印機中打印出實體模型；④打印完成后去除支撐和精加工處理。

1.3 FDM 精度的影響因素

一個完整的模型打印過程需要經過數據采集、格式轉換、打印和打印后處理4 個步驟，而整個過程中的每一環(huán)節(jié)均會影響最終產品的精度：①首先在數據采集階段，不同的數據采集設備以及同種設備的不同型號之間均存在差異。如MRI 適合軟組織檢查而CT 更適合骨組織成像，不同的生產商和產品的更新?lián)Q代產生差異，以增加輻射量為代價獲得更清晰的影像資料［10-11］。②獲得患者的DICOM數據后，需要將其轉換為STL 格式，而UNKOVSKIY 等［12］發(fā)現(xiàn)：在此階段發(fā)生的錯誤要多于實際打印過程中?？敬晒诘犬a生的金屬偽影，顳下頜關節(jié)和眶底周圍等復雜、細小的解剖結構在不同的圖像分割軟件中顯示出準確性差異［13］。③打印過程中精度的影響因素主要包括材料自身屬

性、打印參數和模型尺寸，并且各影響因素之間相互關聯(lián)［14］。材料的熔點決定打印溫度，聚醚醚酮（polyether ether ketone，PEEK）熔 點 為343 ℃，打印溫度通常在 380 ℃以上；聚己內酯（polycaprolactone，PCL）熔點一般在59 ℃～64 ℃，最適打印溫度在65 ℃左右［15］。但產品均在室溫下冷卻硬化，因此熔點越高的材料受溫差引起的翹曲和尺寸變化越明顯，該現(xiàn)象在SHUJAAT 等［16］的研究中也得到證實。④打印結束后，若在打印過程中使用支撐材料則需將其去除，聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）等可溶解材料不會影響表面質量，而難以去除的支撐材料則會影響模型的精度［17］。

1.4 FDM 技術材料體系

1.4.1 人工合成高分子聚合物 FDM 技術所用材料主要為熱塑性高分子聚合物材料，其中PEEK［18］、聚 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 （polymethyl methacrylate，PMMA）［19］和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（acrylonitrile-butadiene-styrene，ABS）［20］等 材料由人工合成，其具有機械強度高、可塑性強和生物惰性等特點，主要用于頜骨解剖模型、牙弓模型、關節(jié)假體和手術導板等打印。而聚乳酸-羥基乙 酸 共 聚 物 （polylactic-co-glycolic acid，PLGA）［21］、PCL［6］和 聚 乳 酸（polylactic acid，PLA）［22］等材料具有良好的生物相容性和生物降解性，但其親水性較差，影響細胞黏附，導致與骨組織整合不良，用于骨組織工程支架材料的制備時常需與其他材料復合或進行表面改性處理以改善骨支架的成骨性能。

1.4.2 天然高分子聚合物 天然高分子聚合物主要來自動植物，主要包括殼聚糖［23］、纖維素［24］和膠原［25］等，具有良好的生物相容性、生物降解性及細胞黏附能力強和降解產物無毒等優(yōu)點，但其機械性能較差，無法單獨用于FDM 打印過程，因此常作為改性成分添加到骨組織工程支架中。

1.4.3 生物陶瓷 生物陶瓷主要包括羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）［26］、磷 酸 鈣 （calcium phosphate tribasic，TCP）［27］和 生 物 玻 璃（bioglass，BG）［28］，均具有良好的生物相容性和骨傳導性能，在體內降解過程中通過釋放鈣和磷離子促進新骨的形成，廣泛應用于植骨材料，但降解速率慢、斷裂韌性和脆性低是其固有缺點。

1.4.4 復合材料 以骨支架材料為例，由于材料

本身的固有屬性，目前沒有任何一種材料可以同時滿足骨支架對于機械強度、生物相容性、降解速率和成骨能力等方面的要求［6］。因此需要將2 種及2 種以上材料復合以提高骨支架的整體性能。將人工合成高分子聚合物與金屬復合以提高復合支架材料的機械強度［29］；與生物陶瓷類材料或天然高分子材料結合以調節(jié)復合支架的降解速率，提高親水性［30］；還可以通過加載辛伐他汀［31］等藥物成分，進一步提高骨支架的骨缺損修復能力的同時賦予支架抑菌性能。

2 FDM 在口腔醫(yī)學領域的應用

2.1 FDM 在口腔醫(yī)學模型設計和制造中的應用

2.1.1 教學模型 醫(yī)學生和年輕醫(yī)生的培養(yǎng)過程離不開大體標本的輔助，而可供教學和培訓使用的大體標本數量嚴重不足。隨著3D 打印技術在口腔領域的應用，3D 解剖模型成為解決上述問題的關鍵。POUHA?R 等［32］利用FDM 技術將分別染成黑色和白色的PLA 和可溶性PVA 打印成牙體髓腔結構模型，該模型與天然牙高度相似，并且可按照比例將其放大，更為細致地展現(xiàn)牙體解剖結構的細微之處，提供了大量臨床教學資源，有助于加強醫(yī)學生對根管系統(tǒng)的認知，提升臨床技能。GIACOMINI 等［33］將射線不透性材料PLA 制備成人顱面骨骼模型用于口腔內放射技術臨床前培訓，可以避免實習操作過程中不合理的X 射線曝光而造成的人體傷害，并且模型具有清晰的顳下頜關節(jié)、上頜骨顴突和骨縫等解剖結構，能夠在一定程度上替代昂貴的商業(yè)模型。

2.1.2 術前分析模型 當病變部位與重要結構密切相關時，僅憑借X 線檢查結果很難確定病變的具體范圍和影響程度。利用 3D 打印的醫(yī)學模型能將病變及相關組織內部結構的細節(jié)形象直觀地展現(xiàn)，便于輔助術前分析和制定手術計劃，便于患者理解病情進而提高患者依從性，最終改善治療效果，是一種有價值的輔助手段。BHADRA 等［34］對16 例慢性根尖周炎癥與上頜竇關系密切的患者制造了3D 模型用于確定病變部位與上頜竇的確切位置、范圍和關系，并應用模型對患者進行解釋和教育。在模型的引導下，成功施行根尖切除手術，持續(xù)性的根尖周炎癥狀得以消除。面對異常和復雜的病理解剖結構時，3D 模型能夠同時為醫(yī)生和患者提供幫助。

2.1.3 正畸和修復用模型 在口腔正畸科和修復科的日常診療工作中，石膏模型的制取是一項繁瑣且繁重的工作。印模制取過程容易給患者帶來惡心和呼吸不暢等不適感并易導致患者產生抵觸心理，尤其對于不配合的兒童很難完成治療。此外，正畸患者的研究模型需要妥善保存數年之久，而石膏模型易吸潮損壞，需額外的空間和專業(yè)人員進行保管，帶來了很大的人力和物力資源浪費。在目前精準醫(yī)療與數字化醫(yī)療的大背景下，F(xiàn)DM 技術是有潛力成為替代傳統(tǒng)石膏模型的一種高效、便捷并惠及醫(yī)患雙方的診療技術。將FDM 技術與其他技術相結合或單獨應用FDM 技術進行牙弓模型的制備［35］均展現(xiàn)出良好的精度。正畸保持器是為了鞏固牙頜畸形矯治完成后的療效并保持牙齒位于理想的美觀及功能位置的定制醫(yī)療器械。研究［36］表明：在FDM 牙弓模型上制備的保持器與在傳統(tǒng)石膏模型上制備的保持器比較，二者在患者的口腔健康生活質量和穩(wěn)定性方面無明顯差異。此外，應用FDM 技術制作無牙頜托盤的研究也證明其較手工制作方法更為簡便、準確，可應用于臨床［37］?？傊?，采用FDM 制作的牙頜模型精度良好，能夠簡化正畸和修復診治流程，有望改變傳統(tǒng)修復體的制作方式，實現(xiàn)患者牙頜模型的數字化存儲。

2.2 FDM 在手術輔助工具制造中的應用

2.2.1 FDM 在手術導板制造中的應用 FDM 手術導板主要應用于外科切除手術和種植手術中，是目前實現(xiàn)高精度手術操作的實用工具，可降低手術的技術敏感性。SHILO 等［38］通過患者的CT 數據打印正頜手術導板，術中依照導板實現(xiàn)精確截骨和固定板安裝。而對于因口底惡性腫瘤行下頜骨廣泛切除需術后骨重建的患者，可通過FDM 模型在術前即完成鈦板預彎處理，術中直接實現(xiàn)鈦板的固定和安裝［39］，不僅節(jié)省手術時間、提高準確性，而且FDM 打印的假體與骨缺損部位高度吻合，外形基本一致，有利于頜面部外形的快速恢復，從而減輕對患者的心理影響。長時間后牙缺失的患者，由于其缺牙部位的牙槽骨缺少生理性咀嚼刺激，牙槽骨吸收導致牙槽嵴頂與下牙槽神經管之間的骨高度有限，在該部位植入種植體時極易損傷下牙槽神經。若先行垂直骨增量技術增加牙槽骨的高度再行種植手術，雖然可以降低損傷下牙槽神經的風險，但植骨術延長了種植修復的時間，影響患者的生活質量。為實現(xiàn)即刻種植，ATEF 等［40］為7 例患者打印了FDM 下牙槽神經側化手術導板，術中實現(xiàn)開窗位置和輪廓的精確定位，剝離下牙槽神經的同時植入植體，術后隨訪期間患者未出現(xiàn)任何永久性神經感覺功能障礙癥狀，種植體均表現(xiàn)出良好的臨床穩(wěn)定性和骨結合，表明FDM 手術導板是一種簡單、微創(chuàng)和高精度的工具，極大地降低了下牙槽神經損傷的概率。

2.2.2 FDM 在手術解剖模型制造中的應用 傳統(tǒng)種植手術術前行常規(guī)CBCT 檢查可輔助醫(yī)生判斷種植區(qū)骨量情況及與上頜竇和下牙槽神經等重要解剖結構的位置關系，但手術時仍需在牙齦切開，翻瓣后根據實際暴露的牙槽骨情況確定種植位置和種植角度，尤其對于牙槽骨吸收嚴重、需連續(xù)種植的患者，對術者的臨床經驗要求較高。因此，為降低種植手術的技術敏感性，提高種植準確率，亟需一種有望替代傳統(tǒng)自由手種植的輔助工具。SUN 等［41］和PIERALLI 等［42］分別利用FDM 技術打印適用于單牙種植和雙牙種植的導板，并與常用的光固化種植導板SLA 導板進行準確性對比，結果表明：二者在種植體位置、種植體基部與尖端的角度偏差、近遠中向偏差和頰舌向偏差方面無明顯差異，且FDM 技術的準確率更高。研究［43］顯示：當進一步擴大種植區(qū)范圍時，導板精度隨著尺寸的增加而降低，與YOUSEFI 等［44］對其尺寸影響模型精度的研究結果一致。

2.3 FDM 技術在頜面部組織缺損贗復體制造中的應用

由先天性發(fā)育不全、外傷或腫瘤等導致頜面部軟硬組織缺損的患者在臨床上較為常見。較大的頜骨缺損可以通過自體腓骨聯(lián)合鈦板等修復，嚴重的顳下頜關節(jié)強直和腫瘤等可以通過FDM 技術制備關節(jié)假體進行置換。但對于缺損較大、結構復雜的軟骨組織和軟組織等的恢復重建，手術并不能達到最佳效果。3D 打印由于其快速成型、高精度構筑以及個性化定制等優(yōu)點成為制作頜面部組織缺損贗復體的新方法，其中FDM 技術所用的PEEK 等熱塑性材料具有出色的生物相容性和類似于皮質骨的楊氏模量，其制備成的上頜閉孔假體［45］和軟腭語音輔助假體［46］框架展現(xiàn)出精確的貼合性、出色的保持力和更輕的質量，配合PMMA 等材料完成的最終假體很好地貼合口腔組織，顏色、形狀和功能均能夠滿足臨床要求，可減少患者痛苦和手術費用，是一種經濟有效的治療方法。

2.4 FDM 技術在組織工程和再生醫(yī)學領域的應用

骨 組 織 工 程 （bone tissue engineering，BTE）包括支架、細胞和生物信號分子3 個基本要素?；贔DM 技術在骨支架結構及外形設計方面的優(yōu)勢，科研人員將其與骨組織工程原理相結合，推動FDM 技術在骨缺損修復方面的發(fā)展。

2.4.1 FDM 在仿生骨支架制造中的應用 天然骨為由皮質骨和松質骨構成的包含血管的分層多級結構，孔隙的大小與骨缺損修復過程中各類細胞的黏附和遷移等生物學行為關系密切［47］，因此對于骨支架多級結構的探索可能是提高其成骨能力的關鍵。PARK 等［48］將PEG 作為造孔劑與PCL 熔融共混制備支架，水溶性PEG 溶解后在支架表面形成層級微孔，改善支架的生物相容性和親水性，促進細胞黏附和增殖。與骨組織結構不同，牙周組織由牙骨質、牙槽骨、牙齦和牙周膜構成。牙周病的發(fā)病率極高，由牙周炎導致的牙周組織喪失和再生問題是目前面臨的重大難題。LEE 等［49］利用FDM技術開發(fā)了具有時空傳遞生物活性因子的多相區(qū)域特異性微支架用于整合牙周組織再生，支架的3 個不同大小孔徑的區(qū)域分別負載包裹重組人牙釉蛋白、結締組織生長因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 的PLGA 微球，在小鼠背部皮下實驗中證明了多相牙周組織可以通過多種蛋白質和多相微觀結構的時空傳遞促進再生。

2.4.2 FDM 在載藥骨支架制造中的應用 植骨術后術區(qū)的細菌感染是導致手術失敗的主要原因，而用于促進骨再生的骨支架材料本身無明顯的抑菌作用。目前臨床上為減少術后感染發(fā)生的概率，常在治療前后全身使用抗生素，但是全身用藥到達局部的藥物濃度常較低，而增加劑量則可能造成耐藥菌的產生和其他器官的損害。因此制備出既具有成骨作用又有一定抗炎抑菌作用的骨支架材料十分必要。CUI 等［50］采 用 半 固 態(tài) 擠 壓（semi-solid extrusion，SSE）和FDM 技術制備原位負載環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，CIP）的復合支架，與傳統(tǒng)的表面載藥支架比較，該支架負載的藥物初始爆發(fā)效應降低，并表現(xiàn)出呈線性模式的長期緩釋行為；與全身給藥比較，較低的載藥量即可達到有效局部藥物濃度，從而避免全身給藥導致的不良反應。上述結果表明：FDM 技術為骨缺損患者的植骨材料選擇和植骨術后的感染防治提供了一種更為安全有效的途徑。

3 總結與展望

FDM 技術作為一種準確、高效、個性化和低成本的制造方式已經在口腔領域廣泛應用，其制造的個性化病理模型、手術輔助工具和口腔頜面部缺損贗復體在手術全程和術后修復中均發(fā)揮重要作用，可幫助醫(yī)生提前進行手術規(guī)劃，極大提高了手術精準度和療效，同時為口腔教學提供了豐富的實體解剖模型資源，有利于提高醫(yī)學生的培養(yǎng)質量。但是，F(xiàn)DM 技術在目前口腔疾病診療領域的應用過程中仍存在很多限制因素，主要包括：①可用于FDM 技術的材料種類比較有限，目前常用的熱塑性高聚物僅有ABS、PLA、PEEK、PCL 和PLGA等；②FDM 過程中的高溫環(huán)境限制了溫度敏感型材料和藥物的應用；③FDM 技術的打印精度對于教學模型、牙頜模型和手術導板等產品的精度要求尚可，但對于牙冠模型和隱形矯治器等產品的精度要求尚待提高；④受材料冷卻收縮和擠出脹大效應的影響，支架的實際尺寸與理論尺寸之間存在差異。因此，拓寬FDM 技術材料體系范圍、改進打印技術和提高打印精度才能進一步擴大FDM 技術在口腔疾病診療領域應用的廣度和深度。