影像學表現無特異性的變應性支氣管肺曲霉菌病誤診分析

賈衛紅,祝阿妮,路晨陽,馬 倩,卜麗娜,劉志燕,李 楠,楊棟才

變應性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)是呼吸系統少見疾病,主要是由煙曲霉菌感染引起的氣道高反應性疾病,因臨床少見且癥狀不典型,影像學無特異性,容易被誤診、漏診[1-4]。ABPA是一種具有潛在致死性的疾病,如早期錯失治療時機,最終可發展為不可逆的支氣管擴張及肺間質纖維化[5-7]。本研究對西安市第三醫院2017年2月—2022年12月收治的無特異性影像學表現的ABPA 4例的臨床資料進行回顧性分析,以期減少該病的誤診誤治。

1 病例資料

【例1】男,40歲。因間斷咳嗽、氣喘1個月入院。1個月前患者受涼后出現咳嗽、咳少量白色泡沫樣痰,痰不易咳出,咳嗽晝夜無差別,并逐漸出現胸悶、氣短,活動后為著,休息時癥狀稍減輕,就診當地醫院給予抗感染治療后癥狀無明顯改善,活動后氣短進行性加重。為求治療,就診于我院,經胸部CT檢查:雙肺改變多考慮感染性病變,結核不除外,請結合臨床;右肺中葉支氣管擴張。門診以肺炎收住我科。有慢性阻塞性肺疾病史2年,間斷應用布地奈德福莫特羅替卡松粉吸入劑治療。吸煙10余年,平均每天20支,未戒煙。入院診斷:雙肺肺炎;慢性阻塞性肺疾病。查體:體溫36.5 ℃,脈搏80/min,呼吸20/min,血壓120/70 mmHg。雙肺聽診呼吸音粗,可聞及散在干濕性啰音。心率80/min,律齊,未聞及病理性雜音。腹部查體(-)。雙下肢無水腫。實驗室檢查:血常規示白細胞8.2×109/L,中性粒細胞0.526,嗜酸粒細胞計數2.5×109/L,嗜酸粒細胞百分比0.306,超敏C反應蛋白>5.0 mg/L,C反應蛋白42.54 mg/L,紅細胞沉降率39 mm/h。肺炎支原體IgM抗體弱陽性,自身免疫系列、抗核抗體譜未見異常,癌胚抗原14.22 ng/mL,血清學總IgE 10 100 U/mL。肺功能檢查:極重度阻塞性通氣功能障礙,小氣道阻塞性損害,中度彌散功能障礙。修正診斷:嗜酸粒細胞性肺炎。完善支氣管鏡檢查,鏡下見左主支氣管及葉段支氣管輕度充血,腔內可見白色分泌物,未見新生物生長。于左下葉外基底段、后基底段取3塊組織送病理檢查,于左下葉后基底段局部行支氣管肺泡灌洗治療及細胞學檢查。復查血嗜酸粒細胞計數1.60×109/L,嗜酸粒細胞百分比0.195。痰真菌培養:煙曲霉菌(少量)。支氣管鏡痰培養:煙曲霉菌(少量)。支氣管鏡肺泡灌洗液培養:煙曲霉菌(中量)。支氣管鏡肺組織活檢回報:小塊支氣管黏膜組織呈現慢性炎癥,少量嗜酸粒細胞浸潤,另見小塊組織及炎性滲出,間質纖維組織增生,炭末樣沉積。給予頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染、氨溴索化痰、多索茶堿平喘及營養支持治療。根據患者慢性阻塞性肺疾病史,體征、實驗室及影像學檢查最終確診為ABPA,給予潑尼松25 mg口服,1/d,伊曲康唑膠囊200 mg口服,2/d。調整治療方案后未檢出嗜酸粒細胞,患者咳嗽、咳痰消失,氣喘明顯緩解,好轉出院。定期復查血嗜酸粒細胞及外周血總IgE。出院后繼續口服甲潑尼龍片24 mg,1/d,伊曲康唑膠囊200 mg,2/d。糖皮質激素定期減量。總療程6個月。隨訪1.5年,患者病情平穩,癥狀未復發。

【例2】男,23歲。因間斷咳嗽、氣喘6年余,伴發熱半天入院。6年前受涼后出現咳嗽、咳痰,咳少量黃色黏痰,不易咳出,咳嗽晝夜無差別,于外院診斷為嗜酸粒細胞性肺炎,給予口服潑尼松片治療后好轉,出院后間斷咳嗽、咳痰,一直口服潑尼松片,逐漸減量,近1個月潑尼松片每次1片口服,每周1次。4年前因咳嗽、咳痰于另一家市級醫院診斷為支氣管擴張,后每遇受涼及天氣變化時上述癥狀反復出現,多次就診當地醫院對癥治療 (具體用藥名稱及劑量不詳) 后好轉。半天前受涼后上述癥狀加重,咳黃色膿痰,伴發熱,體溫最高38.5 ℃,伴畏寒,偶打噴嚏,活動后偶有胸悶、氣短,口服連花清瘟顆粒,效果不佳,現為求進一步治療遂來我院。急診行胸部CT示雙肺支氣管管壁增厚,管腔增寬,周圍可見斑片狀高密度影,以兩肺上葉為著,左肺上葉局部不張。以支氣管擴張癥收住院。查體:體溫36.6 ℃,脈搏120/min,呼吸25/min,血壓125/79 mmHg。雙肺聽診呼吸音粗,可聞及散在干濕性啰音。心率120/min,律齊,未聞及病理性雜音。腹部查體(-)。雙下肢無水腫。血氣分析(未吸氧):pH 7.415、二氧化碳分壓(PCO2)35.2 mmHg、氧分壓(PO2)66.2 mmHg、HCO3-21 mmol/L、血氧飽和度(SO2)0.952,氧合指數315 mmHg。既往身體健康。入院診斷:支氣管擴張伴感染。查血常規示白細胞12.10×109/L,嗜酸粒細胞計數0.50×109/L,嗜酸粒細胞百分比0.046,中性粒細胞0.712。降鈣素原、空腹血糖、肝腎功能、電解質結果正常;心電圖正常。再次復查血常規:嗜酸粒細胞計數0.72×109/L,嗜酸粒細胞百分比0.093。結核T-SPOT為0,結核菌素純蛋白衍生物試驗結果陰性。真菌(1-3)-β-D葡聚糖(G試驗)113.30 pg/mL,G-脂多糖51.200 pg/mL,血清總IgE 6 310 U/mL;復查G試驗33 300 pg/mL,G-脂多糖5 pg/mL。半乳甘露聚糖抗原(GM)試驗 0.02,痰真菌涂片未檢見真菌孢子、菌絲。肺功能檢查:中重度限制性通氣功能障礙;支氣管舒張試驗呈陽性。過敏原檢測:念珠菌、點青霉分枝胞菌、交鏈胞菌、黑曲霉、蝦蟹過敏。痰真菌涂片未檢見真菌孢子、菌絲。痰真菌培養:煙曲霉菌(少量)。全麻下行支氣管鏡檢査,診斷為氣管及支氣管慢性炎癥改變。支氣管肺泡灌洗液抗酸染色涂片未檢見抗酸桿菌,真菌涂片未檢見真菌孢子、菌絲。肺泡灌洗液細胞學檢査:涂片可見中性粒細胞及嗜酸粒細胞百分比增高。入院后給予吸氧、頭孢他啶抗感染。根據患者的臨床表現及痰培養、氣管鏡肺泡灌洗液檢查結果確診為ABPA。調整治療方案給予口服潑尼松片、伊曲康唑膠囊抗真菌、氨溴索化痰、混合糖營養支持等對癥治療,患者咳嗽、咳痰癥狀明顯減輕,復査胸部CT示兩肺支氣管擴張并感染,局部支氣管內痰栓較前明顯吸收。出院診斷:ABPA。繼續抗真菌、糖皮質激素治療半年。隨訪1年臨床癥狀完全緩解。

【例3】女,47歲。以間斷咳嗽、氣喘4年,加重2個月入院。4年前患者接觸刺激性氣體后出現咳嗽,以干咳為主,伴氣喘,夜間不能平臥,于當地醫院行肺功能檢査診斷為支氣管哮喘急性發作,給予治療(藥物及劑量不明)后好轉出院。以后每遇受涼或接觸刺激性氣體上述癥狀反復出現,長期使用沙美特羅替卡松粉吸入劑。2個月前患者接觸刺激性氣體后再次出現咳嗽、咳少量白色黏痰,伴氣喘,夜間可平臥,吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑后癥狀無明顯改善,門診以支氣管哮喘急性發作收入院。1個月前背部出現蕁麻疹。對青霉素、左氧氟沙星、海鮮、刺激性氣體過敏。查體:體溫36.4 ℃,脈搏80/min,呼吸20/min,血壓120/77 mmHg。雙肺聽診呼吸音粗,雙肺可聞及散在干濕性啰音。心率80/min,律齊,未聞及病理性雜音。腹部查體(-)。雙下肢無水腫。入院診斷:支氣管哮喘急性發作。醫技檢查:血常規示嗜酸粒細胞計數1.20×109/L,嗜酸粒細胞百分比0.208。血氣分析(未吸氧):pH 7.406、PCO242.5 mmHg、PO262.2 mmHg、HCO3-26.1 mmol/L、SO20.940。肝腎功能、電解質、心肌酶譜正常,血清學總IgE 1 010 U/mL。患者拒絕行氣管鏡檢查,心電圖正常,胸部CT示雙肺散在斑片狀滲出影。給予持續吸氧、美羅培南抗感染、氨溴索化痰、甲潑尼龍琥珀酸鈉平喘、復方甲氧那明止咳、孟魯司特鈉降低氣道高反應性、氯雷他定片抗過敏、蘭索拉唑抑酸護胃、鋁碳酸鎂片等對癥治療,復查血常規大致正常,好轉出院。出院診斷:雙肺肺炎;支氣管哮喘急性發作。出院后患者多次因咳嗽、氣喘癥狀加重,反復就診,后在外院經支氣管鏡及相關醫技檢查后確診為ABPA,給予糖皮質激素、抗真菌藥物治療好轉。最終診斷:ABPA;支氣管哮喘。隨訪1年患者未再出現咳嗽、咳痰及氣喘癥狀,復查胸部CT未見異常。

【例4】男,64歲。因間斷咳嗽、氣短1年余,加重4 d入院。1年前出現咳嗽、咳少量黃色黏痰,痰不易咳出,伴胸悶、氣短,活動后為著,于外院行肺功能檢查診斷為慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘,間斷吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑,控制癥狀。此后每逢受涼后反復發作,予以對癥處理后可緩解。5個月前因上述癥狀加重,就診于我院,查肺功能:輕度阻塞性通氣功能障礙,支氣管舒張試驗(+),使用支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣容積/用力肺活量為70.92%,診斷為支氣管哮喘急性發作,予以對癥治療后好轉出院。4 d前無明顯誘因上述癥狀加重,咳嗽、咳痰較前加重,大多為白色黏痰,偶為黃色黏痰,不易咳出,伴胸悶、氣短,活動后加重,偶有夜間陣發性呼吸困難,就診于我院門診查血常規示嗜酸粒細胞升高,予以口服抗生素、多索茶堿、孟魯司特鈉治療效果不佳,行胸部CT檢查示雙肺間質增生、雙肺支氣管炎,門診以慢性阻塞性肺疾病收入院。腦梗死病史1年余,行取栓術,未遺留后遺癥。吸煙30年,每天2包,已戒煙。入院診斷:慢性阻塞性肺疾病急性加重期;腦梗死。査體:意識清,精神欠佳。口唇輕度發紺,雙肺呼吸音粗,雙肺可聞及少許干性啰音,未聞及濕啰音。醫技檢查:血常規示白細胞7.56×109/L,嗜酸粒細胞計數1.56×109/L,嗜酸粒細胞百分比0.206,中性粒細胞0.422。血氣分析(未吸氧):pH 7.442、PCO232.5 mmHg、PO265.1 mmHg、HCO3-21.7 mmol/L、SO20.934,氧合指數310 mmHg。空腹血糖7.09 mmol/L,肝腎功能、電解質、心肌酶譜、血脂、降鈣素原、凝血功能正常。住院期間予以吸氧、頭孢米諾抗感染、溴己新化痰、甲潑尼龍、二羥丙茶堿靜脈滴注平喘、孟魯司特鈉片降低氣道高反應性,經治療效果不理想,仍有咳嗽、咳痰及氣喘。完善實驗室檢查:血清學總IgE 1 210 U/mL;G試驗、GM試驗正常;痰涂片未見抗酸桿菌;心電圖大致正常;痰真菌培養陰性;支氣管鏡下可見多個支氣管分支內大量黃色膿性分泌物堵塞管腔,黏稠的分泌物不易清除。支氣管吸取物真菌、抗酸菌涂片未見異常,培養陰性。復查IgE 802 U/mL;支氣管肺泡灌洗液GM試驗3.08。肺泡灌洗液涂片以中性粒細胞為主,未見其他特殊異常細胞;涂片可見塵細胞和成堆散在的桿菌、球菌及真菌孢子、菌絲。痰涂片未見真菌孢子、菌絲。現結合臨床資料、實驗室及氣管鏡檢查結果綜合分析后考慮慢性阻塞性肺疾病合并ABPA,予以口服潑尼松片聯合伊曲康唑治療,癥狀較前好轉出院。出院診斷:ABPA;慢性阻塞性肺疾病穩定期;腦梗死。患者咳嗽、咳黃色黏痰及氣喘癥狀明顯減輕。經糖皮質激素、抗真菌藥物治療半年臨床癥狀好轉停藥。隨訪1年患者無咳嗽、咳痰及氣喘癥狀,復查胸部CT正常,血嗜酸粒細胞計數及百分比均正常,血清學總IgE 304 U/mL。

2 討論

2.1 疾病概述

ABPA發病無顯著性別差異,有肺部基礎疾病的患者更容易出現曲霉菌感染,如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥等[8]。曲霉菌是引起ABPA的主要病原菌,以煙曲霉菌最多見。

ABPA臨床多表現為哮喘樣癥狀[9],伴有咳嗽、咳痰、發熱、易咳出棕黃色膿痰,少部分患者可以出現痰中帶血、咯血以及胸痛癥狀。ABPA臨床分期為無癥狀期(0期)、急性期(1期)、好轉期(2期)、復發加重期(3期)、緩解期(4期)、治療依賴期(5期)、晚期(6期)。ABPA易并發Ⅱ型呼吸衰竭、肺源性心臟病等,且肺組織影像學表現呈肺纖維化。

公丕平等[10]研究發現,無哮喘史的ABPA患者與合并哮喘的ABPA患者臨床癥狀及影像學特點無顯著差異,但存在肺部基礎疾病的患者易出現喘憋加重現象,對于有外周血嗜酸粒細胞增多、支氣管黏液栓等特征時也需要考慮ABPA的診斷。本研究4例均具有長期的咳嗽、氣喘及氣短癥狀。由于ABPA臨床表現無特異性,與其他呼吸系統疾病鑒別困難。本組4例誤診為肺炎、支氣管擴張癥、支氣管哮喘急性發作、慢性阻塞性肺疾病各1例。

2.2 實驗室檢查

ABPA實驗室檢查特征:1)煙曲霉菌特異性IgE升高,或煙曲霉菌皮試速發反應陽性;2)血清總IgE水平升高(>1 000 kU/L);3)血嗜酸粒細胞計數>0.5×109/L;4)血煙曲霉菌特異性IgG抗體或沉淀素陽性。

本研究4例外周血嗜酸粒細胞、總IgE升高。例3屬于過敏體質,經檢查最終診斷為支氣管哮喘合并ABPA。造成例3病情反復的原因是僅僅按支氣管哮喘給予激素治療,未行抗真菌治療,無法阻止肺煙曲霉菌的繁殖,大量肺煙曲霉菌不斷刺激氣道產生免疫反應及臨床癥狀。因此,ABPA患者常有外周血嗜酸粒細胞升高,但與肺部嗜酸粒細胞浸潤程度不同。肺部嗜酸粒細胞浸潤程度對ABPA更有診斷意義,外周血嗜酸粒細胞計數并不是特異性的生物學標志物,即使外周血嗜酸粒細胞正常也不能輕易排除ABPA。

2.3 影像學表現

胸部影像學檢查在ABPA診斷中具有非常重要的價值。ABPA胸部影像學主要表現為肺部斑片狀影、中心性支氣管擴張,伴有肺門、縱隔淋巴結增大、黏液栓形成、樹芽征、肺部團塊影、肺結節影,部分患者肺部病變呈游走性表現[11-12]。隨著疾病的進展,晚期患者還可以出現氣道結構不可逆破壞、肺間質纖維化等改變[13-14]。本組中例1和例2胸部CT示散在的支氣管擴張、支氣管管壁增厚表現,例3胸部CT示散在的滲出影,例4胸部CT僅提示雙肺間質增生。既往認為中心性支氣管擴張影作為ABPA的診斷標準之一,但其診斷敏感性差,且部分患者只有周圍性支氣管擴張。因此,目前認為支氣管擴張只是ABPA的表現之一,而非診斷所必需的征象。本組4例均因缺乏典型的中心性支氣管擴張、牙膏征或指套征影像學改變,所以出現了誤診誤治的情況。

2.4 氣管鏡檢查

氣管鏡檢查并非ABPA的診斷必查項目。臨床研究發現對于懷疑ABPA的患者予氣管鏡檢查可以進行支氣管肺泡灌洗、灌洗液細胞學分類,能發現支氣管黏液栓的形成,同時還能行防污染灌洗液培養,尤其是真菌的培養及mNGS檢查,縮短診斷時限[15-16];另外,氣管鏡檢查可以除外如結核、肺部良惡性腫瘤等。本組4例均進行了支氣管鏡檢查,并留取患病部位的肺泡灌洗液進行涂片、細胞學分類及培養,最終確診為ABPA。支氣管肺泡灌洗液宏基因二代測序檢查有助于早期診斷。本組1例支氣管灌洗液細胞學分類提示嗜酸粒細胞升高,1例氣管吸引物真菌培養示煙曲霉菌生長,1例支氣管肺泡灌洗液GM試驗陽性,結合氣管鏡下小支氣管可見黏液栓形成,符合ABPA的診斷。

2.5 治療和預后

ABPA治療的目標為早期控制癥狀,改善肺部病變,預防疾病復發,防止支氣管擴張和肺纖維化等并發癥[17-18]。目前,臨床治療ABPA的方法為,1)避免變應原;2)藥物治療:糖皮質激素是治療ABPA的主要藥物;抗真菌治療藥物主要有伊曲康唑、伏立康唑等;急性期ABPA首選糖皮質激素治療[19-20],應用糖皮質激素聯合抗真菌類藥物治療可改善ABPA患者臨床癥狀。本組4例采用糖皮質激素聯合伏立康唑治療效果均理想,至隨訪結束未見復發。早期診斷ABPA,盡早啟動抗真菌藥物聯合糖皮質激素治療后效果較好,可以快速改善患者臨床癥狀,盡可能減輕肺間質纖維化。

2.6 誤診原因分析

分析本組4例誤診原因:1)ABPA臨床表現缺乏特異性,與單純的支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病難以鑒別診斷,僅圍繞原發疾病癥狀進行臨床診療思維,對其合并癥的診斷具有顯著局限性;2)臨床醫師對ABPA認識不足,影像學表現缺乏典型的牙膏征、指套征、黏液栓,容易導致誤漏診;3)對肺部局部支氣管擴張未行進一步病因分析;4)本院檢驗科未開展曲霉菌抗原皮膚試驗、血清曲霉菌沉淀抗體及特異抗體檢測,對該病的診治缺乏有效診斷依據,所以導致誤診;5)現有的痰培養、支氣管肺泡灌洗液培養病原學檢測陽性率不高,致誤診誤治。

2.7 防范誤診措施

1)各級臨床醫師要不斷地學習新知識,及時查閱文獻、關注呼吸系統少見病的診治病案報道,提高對ABPA的認知;2)關注以慢性咳嗽、咳痰及氣喘癥狀就診的患者,詳細檢查以明確診斷;3)高度重視實驗室檢查,對于外周血嗜酸粒細胞升高,總IgE升高,既往無支氣管哮喘的患者,要警惕ABPA;4)對痰真菌培養陰性,影像學不具有典型的牙膏征、指套征、黏液栓者,也不能除外ABPA的可能。積極的救治可以避免發生不可逆的支氣管擴張及肺間質纖維化,保護患者肺功能,降低致殘率。

總之,ABPA臨床表現多樣,醫務人員普遍缺乏認識,容易誤診。臨床接診反復喘息發作、咳嗽咳痰、外周血嗜酸粒細胞升高的患者時,應進一步完善外周血總IgE抗體、抗曲霉菌特異性IgE抗體、曲霉菌皮膚變應原檢測、痰涂片或痰培養、肺泡灌洗液涂片或培養等檢查以明確診斷。