釓塞酸二鈉(GD-EOB-DTPA)MRI增強(qiáng)在肝細(xì)胞肝癌中的研究進(jìn)展

汪艷，羅威，徐培豪

深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院放射科，廣東深圳 518111

肝細(xì)胞癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率高且惡性程度較高的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位于惡性腫瘤第6位，病死率高居第2位，目前發(fā)病率仍處于升高階段，不僅嚴(yán)重威脅人們的生活質(zhì)量及生命健康，還給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]，由于早期無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)處于發(fā)展階段；早期診斷和治療對(duì)患者預(yù)后非常關(guān)鍵[3]。釓塞酸二鈉是近年新興的磁共振T1增強(qiáng)對(duì)比劑，具有非特異性細(xì)胞外間隙對(duì)比劑及肝膽特異性對(duì)比劑的特性，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI可反映肝臟病灶血流動(dòng)力學(xué)變化，還可以提供肝膽期功能信息，在鑒別及診斷肝細(xì)胞癌方面具有一定價(jià)值[4]。由于釓塞酸二鈉在中國(guó)發(fā)展時(shí)間不長(zhǎng)，臨床應(yīng)用和相關(guān)研究也不多見(jiàn)，本文就釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI在肝細(xì)胞肝癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為MRI釓塞酸二鈉的臨床使用和推廣提供參考。

1 釓塞酸二鈉的概述

釓塞酸二鈉是釓（Gd+）與EOB-DTPA螯合物的二鈉鹽，是一種基于水溶性順磁性對(duì)比劑釓噴酸葡胺注射液（馬根維顯，Gd-DTPA）的新型的MRI增強(qiáng)對(duì)比劑，具有非特異性細(xì)胞外間隙對(duì)比劑和肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的雙重特性，與一般釓類對(duì)比劑一樣，且在延遲10～20 min后可被正常的肝細(xì)胞所攝取約50%，非正常肝細(xì)胞無(wú)法攝取釓塞酸二鈉[5]。釓塞酸二鈉弛豫效能較高，其臨床使用劑量?jī)H為是細(xì)胞外對(duì)比劑用量的1/4，大約是0.025 mmol/kg；釓塞酸二鈉最后經(jīng)腎臟和肝膽排泄，不會(huì)在體內(nèi)進(jìn)行代謝，如果其中一條代謝途徑受阻，那么另外一條途徑可以代償[6]，而且在這個(gè)過(guò)程中，釓塞酸二鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)不會(huì)發(fā)生變化，24 h內(nèi)就會(huì)被完全從血漿中清除，因此，肝功能或腎功能受損的患者也能安全使用釓塞酸二鈉。

2 釓塞酸二鈉在原發(fā)性肝癌研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

2.1 肝細(xì)胞肝癌診斷及鑒別診斷

釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI成像對(duì)HCC的鑒別診斷及檢出具有很重要作用。在釓塞酸二鈉MRI中，HCC對(duì)比劑在各期中的強(qiáng)化特點(diǎn)(動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，延遲期對(duì)比劑廓清等)；而且，延遲20 min后肝細(xì)胞特異期為病灶鑒別診斷和檢出奠定了基礎(chǔ)[7]。Huppertz A等[8]發(fā)現(xiàn)釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI檢查能夠發(fā)現(xiàn)平掃無(wú)法顯示的病變，特別是＜1 cm的病灶。Tsuda N等[9]發(fā)現(xiàn)釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI檢查有助于鑒別良性病變和HCC。有國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI可以有助于早期肝癌的檢出和鑒別診斷[10]。當(dāng)肝細(xì)胞癌變時(shí)，正常攝取功能受限，病灶對(duì)釓塞酸二鈉的攝取減少，在圖像上表現(xiàn)為相對(duì)低信號(hào)[11]。肝癌細(xì)胞在肝膽期對(duì)于釓塞酸二鈉的攝取是由細(xì)胞膜上的OATPlB3表達(dá)決定的[12]。普美顯增強(qiáng)MRI在早期就能夠觀測(cè)到血流動(dòng)力學(xué)的改變，因此釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI能夠提高小肝癌的檢出率[13]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI能夠提高HCC的鑒別診斷。

2.2 肝細(xì)胞肝癌病理分級(jí)

根據(jù)WHO肝臟腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，依照HCC的HE染色結(jié)果、異型程度等，將HCC分為低、中、高3個(gè)級(jí)別。有日本學(xué)者Saito K等[14]發(fā)現(xiàn)釓塞酸二鈉MRI增強(qiáng)肝膽期病灶的信號(hào)強(qiáng)度與肝細(xì)胞肝癌的病理分級(jí)相關(guān)程度較高，而與病灶的血供多少無(wú)相關(guān)性。然而有學(xué)者認(rèn)為在肝膽期呈相對(duì)等/稍高信號(hào)的分化程度高的肝細(xì)胞癌與病灶的細(xì)胞膜表面有OATP1B3的表達(dá)相關(guān)[15]。而Asatana Y等[16]表示腫瘤內(nèi)的膽汁生成物與HCC對(duì)普美顯的攝取相關(guān)性顯著。因此MRI釓塞酸二鈉增強(qiáng)與HCC病理分化程度有密切關(guān)系，其主要依據(jù)在于腫瘤內(nèi)是否有正常肝組織，從而可以預(yù)測(cè)HCC病理分期。

2.3 肝細(xì)胞肝癌微血管浸潤(rùn)

MVI是常見(jiàn)的肝細(xì)胞癌中發(fā)生的一種病理改變，已有臨床研究顯示，MVI是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)因素，它對(duì)HCC患者術(shù)后的生存率影響較大，是目前HCC重要的研究課題[17]。有相關(guān)研究表明肝癌MVI發(fā)生率在30%～60%，這與臨床分期和病理特征密切相關(guān)，是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要因素[18]。因?yàn)榍忠u和轉(zhuǎn)移是HCC核心生物學(xué)功能，微血管是HCC主要轉(zhuǎn)移途徑，因此微血管的侵襲是其轉(zhuǎn)移的首要表現(xiàn)。腫瘤血栓形成的3個(gè)階段包括MVI、門靜脈侵犯、肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移。因此，MVI是HCC細(xì)胞惡性程度增加、周圍組織結(jié)構(gòu)受侵、術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[19-20]。微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因子，對(duì)合并有MVI的肝癌行開(kāi)腹手術(shù)或擴(kuò)大切緣處進(jìn)行肝臟切除可能切除更多的MVI，可以降低復(fù)發(fā)率，提高患者的總體生存率。Hong SB等[21]的Meta結(jié)果表明腫瘤直徑＞5 cm、邊緣動(dòng)脈強(qiáng)化、周圍動(dòng)脈強(qiáng)化、瘤周信號(hào)低、結(jié)節(jié)邊緣不光滑、多結(jié)節(jié)等是預(yù)測(cè)MVI的重要因素。日本學(xué)者Nakashima Y等[22]及韓國(guó)學(xué)者Lee Y等[23]，發(fā)現(xiàn)HCC的大致分型與腫瘤的生物學(xué)行為、腫瘤微環(huán)境、病理及預(yù)后有關(guān)，其中非結(jié)節(jié)型HCC比結(jié)節(jié)型HCC更容易發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移及門脈癌栓，且非結(jié)節(jié)型HCC患者的比結(jié)節(jié)型HCC預(yù)后明顯減低，因此應(yīng)該盡早進(jìn)行肝臟切除術(shù)來(lái)改善患者預(yù)后。

2.4 肝細(xì)胞肝癌患者預(yù)后、術(shù)后監(jiān)測(cè)

以往已有研究發(fā)現(xiàn)，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI術(shù)前評(píng)估有助于患者選擇最佳的治療方案和提高患者預(yù)后。隨著肝臟外科技術(shù)提升，肝切除的適應(yīng)證增多，可降低手術(shù)病死率，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高[24]，HCC復(fù)發(fā)五年生存率低[25-27]。雖然HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，但是HCC復(fù)發(fā)者首選治療方案仍然是手術(shù)，因此，早期診斷 HCC復(fù)發(fā)是提高患者生存率關(guān)鍵因素。Fujita N等[28]通過(guò)對(duì)55例肝癌患者的肝膽期信號(hào)強(qiáng)度與無(wú)瘤生存時(shí)間的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)影響其無(wú)瘤生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是不均勻高信號(hào)，腫瘤病灶進(jìn)展可能是自均勻性向異質(zhì)性發(fā)展的過(guò)程所致，而肝癌的異質(zhì)性是影響患者預(yù)后的因素。目前肝細(xì)胞癌主要選擇以手術(shù)切除為主的綜合治療，極大程度地提高患者總體五年生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)65%，術(shù)后復(fù)發(fā)已成為肝細(xì)胞癌患者預(yù)后不良的首要因素[29]，而研究顯示，肝細(xì)胞癌個(gè)體差異較大，影響預(yù)后因素復(fù)雜多樣，因此肝細(xì)胞癌患者預(yù)后情況具有較大差異[30-31]，早期評(píng)估肝細(xì)胞癌患者預(yù)后情況有助于指導(dǎo)治療方案、提高患者預(yù)后情況。總之，HCC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素可能是在釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI的肝膽期HCC表現(xiàn)為不均勻高信號(hào)，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI可以為HCC患者預(yù)后、術(shù)后監(jiān)測(cè)奠定基礎(chǔ)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，普美釓塞酸二鈉在HCC中應(yīng)用具備明顯優(yōu)勢(shì)，其對(duì)病灶的檢出率、診斷分析、病理分型、患者預(yù)后明顯優(yōu)于傳統(tǒng)檢查技術(shù)。其具有良好的診斷效果非侵入性檢查方法，值得被推廣使用。今后釓塞酸二鈉研究和臨床應(yīng)用的進(jìn)展仍將著重于肝膽特異期的診斷，尤其是在肝臟功能定量評(píng)估和肝細(xì)胞肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)檢測(cè)方面還具有更廣闊的研究空間。