胃腸道間質瘤治療策略中的新進展

席婷，楊慶，王勇祥

四川護理職業學院附屬醫院（四川省第三人民醫院）放射科，四川成都 610100

胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）是一種潛在的惡性間質瘤，通過免疫組化通常表達KIT或DOG1蛋白。GIST被認為起源于一系未成熟的間質細胞——能夠分化為胃腸道起搏細胞的卡哈爾間質細胞[1]。因此，GIST存在于消化道的各個部位，包括胃（約60%～65%，大部分存在于胃上部）、小腸（20%～25%，主要在十二指腸和近端空腸）、結腸，以及直腸（包括低位GIST，主要在直腸遠端）、食道（1%），GIST很少位于消化道外，如腹膜和大網膜[2]。大多數GIST有KIT（70%）或PDGFRA（10%～15%）基因的功能獲得性突變，有些GIST（近15%）可能有BRAF、RAS家族基因和NF1的其他突變，以及[琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase,SDH）、線粒體電子運輸系統中的復合物III系統復合物的改變或NRTK易位的改變[3]。這些突變和改變是原發性GIST獨有的。

1 外科手術

1.1 原發性GIST的外科治療

手術是GIST的主要治療手段，也是唯一能夠永久治愈原發性局部GIST的方式。GIST通常表現為擴張性生長，除SDH-GIST外很少轉移到淋巴結。預防性切除區域淋巴結的療效尚不清楚，但即使經常表現出淋巴結轉移的SDH-GIST，櫻桃式切除潛在的轉移淋巴結對GIST已經足夠[4]。GIST的手術原則包括大體完全切除（R0）和保留器官功能的切除，最好是通過楔形切除。

對于具有伊馬替尼敏感突變的GIST，如果其直徑較大（＞10 cm），或者從技術上和位置上病變被認為可勉強切除，或者GIST手術后可能有較高的復發率或功能障礙時，建議進行術前伊馬替尼治療（新輔助治療）[4]。術前治療期可在大約6～12個月，不應超過1年。治療后約1個月，早期評估伊馬替尼的有效性是很重要的，通過增強CT掃描后發現無疾病進展時可繼續使用伊馬替尼。當伊馬替尼治療有效時，GIST不僅體積減小，腫瘤血管也減少，可增加后續手術的安全性，并可防止術中破裂。但在少數情況下，GIST腫瘤細胞的大量壞死可能引起炎癥反應和與周圍組織的纖維性粘連，腫瘤將變得易碎[5]。盡管一些回顧性和前瞻性研究表明了伊馬替尼在改善預后、保留器官功能（如位于十二指腸和直腸的GIST）和增加R0切除率以及可切除性方面的可能性，但其效果尚不確切[6]。

1.2 GIST的腹腔鏡手術

腹腔鏡手術一直是GIST手術的標準。現在，腹腔鏡手術也被認為是＜5 cm的GIST病例手術的標準術式[4]。腹腔鏡手術治療GIST已被證明比開腹手術創傷小、痛苦少、術后恢復快、美容效果好，且腫瘤學預后相似[7]。典型的手術包括腹腔鏡內鏡聯合手術（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECS）和相關手術，這些手術在短期內是可行和安全的，長期隨訪后的腫瘤學結果與外科開放手術相似[8-9]。盡管食管胃交界處或幽門附近的GIST的手術對技術要求很高，但這些位置的GIST可能更適合聯合手術。

最初，腹腔鏡手術主要是針對＜5 cm的GIST進行。但目前，其被應用于＞5 cm的GIST。一些回顧性研究及其薈萃分析研究表明，與開腹手術相比，腹腔鏡手術治療大的GIST手術時間相近、失血量少、術后發病率低、住院時間短[10-11]。并且，長期腫瘤學結果顯示，兩者在無病生存期（disease-free survival, DFS）和總生存期（overall survival, OS）方面相似。然而，當腫瘤＞8 cm時，腹腔鏡手術的證據非常有限，腹腔鏡手術的應用可能因腫瘤位置和條件的不同而變化[12-13]。

2 藥物治療

2.1 復發及轉移GIST的藥物治療

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）是治療轉移性或復發性GIST的主要選擇[4,14]。目前，5種TKIs，即伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞普替尼和阿伐普利尼，在GIST治療方面有重要的臨床證據。本文主要討論GIST的新興療法和新開發的藥物。轉移性或復發性GIST伴KIT或PDGFRA突變穩定在自體抑制形式的最初用伊馬替尼治療，當對伊馬替尼產生耐藥或不耐受時，舒尼替尼作為二線治療。當GIST對舒尼替尼難治時，瑞戈非尼作為三線治療，然后是瑞普替尼作為四線治療[4,15]。當發現GIST伴PDGFRA基因18號外顯子的D842V突變穩定在激活形式時，可以用阿伐替尼治療[4,16]。當KIT或PDGFRA基因都沒有突變時，GIST應進行靶向基因組分析或全外顯子組測序，然后可根據結果建議患者接受潛在的治療藥物。當沒有突變信息時，建議使用常規的一線伊馬替尼、二線舒尼替尼和三線瑞戈非尼。關于突變類型和TKI活性的相關性，舒尼替尼在伊馬替尼治療后對KIT基因外顯子9突變的GIST有明顯的活性[17]。大多數GIST最初對伊馬替尼有反應，但由于腺嘌呤核苷三磷酸結合域（外顯子13和14）或激活環域（外顯子16、17和18）的繼發性突變而成為難治性藥物[18]。舒尼替尼對腺嘌呤核苷三磷酸結合域的突變有活性，但對激活環的突變沒有活性[19]。相反，瑞戈非尼對激活環突變的GIST有明顯的活性[20]。

2.2 新興療法：新型TKIs和神經營養性原肌球蛋白受體酪氨酸激酶（neurotrophic tropomyosin-tyrosine receptor kinase, NTRK）融合藥物

瑞普替尼是一種通過確保KIT和PDGFRA激酶處于非活性構象而抑制激酶的開關控制型TKI，在體外可以抑制KIT和PDGFRA的大多數初級和次級突變[21]。在一項關鍵的III期研究中，瑞普替尼與安慰劑在曾接受伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療的GIST患者中進行了比較[15][瑞普替尼的中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）為6.3個月，安慰劑為1.0個月，危險比（hazard ratio, HR）=0.15，P＜0.0001；瑞普替尼的中位OS為15.1個月，安慰劑為6.6個月，HR=0.36，P=0.000 4]都比較好。該藥物毒性溫和，耐受性良好。在瑞普替尼治療組觀察到的最常見的不良事件是脫發、惡心、腹瀉、肌痛、疲勞和掌跖紅斑綜合征。

阿伐普利尼是另一種口服TKI，旨在通過1型抑制機制選擇性地靶向KIT和PDGFRA的活性構象，并抑制各種KIT和PDGFRA突變，包括那些對3種獲批TKI耐藥的突變。在Ⅰ期研究中，阿伐普利尼對PDGFRA突變的GIST顯示出實質性的臨床活性[16]。在PDGFRA基因18號外顯子的D842V突變型GIST患者中，反應率為88%（56例患者中有49例），其中5例（9%）完全反應，44例（79%）部分反應。在30～400 mg/d的劑量下，沒有劑量限制性的毒性反應。美國食品和藥物監管局已批準阿伐普利尼用于PDGFRA外顯子18突變陽性的不可切除或轉移性的GIST。通過與瑞戈非尼的比較，阿伐普利尼在三線或四線治療中進行了評估，在PFS方面未能顯示出相對于瑞戈非尼的優勢（阿伐普利尼的中位PFS為4.2個月，瑞戈非尼為5.6個月，HR=1.25，P=0.055）[22]。

不伴有KIT和PDGFRA突變的GIST被稱為“野生型GIST”。小部分“野生型GIST”可能有NTRK基因的融合，是TRK抑制劑的候選者[23]。據報道，消化道中含有NTRK重排的間質瘤在臨床上和形態上是異質性的，少數可能與GIST有關[24]。即便如此，拉羅替尼是1種選擇性的口服TRK抑制劑，是第1個被批準用于治療NTRK基因融合的實體瘤的藥物，在成人的1期研究、兒童的1/2期研究和2期研究的匯總分析中，反應率為79%[25]。常見的不良事件包括疲勞、頭暈、惡心、嘔吐、谷草轉氨酶增加和咳嗽。抑制c-ros原癌基因1（c-ros oncogene 1,ROS1）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、3種原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）和TRK融合的酪氨酸激酶的恩曲替，其反應率為57%（54例患者中的31例）[26]，并被美國食品和藥物監管局批準用于NTRK基因融合陽性實體瘤和ROS1陽性非小細胞肺癌。

2.3 發展中的療法

有許多治療GIST的發展中藥物，簡要討論除TKIs之外的一些新興藥物。免疫檢查點抑制劑已被批準用于多種腫瘤。抗程序化死亡-1和抗程序化死亡配體1抗體也已在GIST中進行了評估。HSP90是1種分子伴侶，可穩定包括KIT、BRAF和SDH在內的蛋白。HSP90抑制劑已被評估用于TKI耐藥的GIST。然而，第一代HSP90抑制劑，如瑞他霉素鹽酸鹽，由于藥物毒性而未能開發[27]。此外。第二代派米司匹是一種口服的細胞膜競爭性抑制劑。HSP90的口服競爭性抑制劑，在2期研究中顯示出85.0%的疾病控制率和4.4個月的中位PFS（n=40）[28]。DS-6157a為針對G蛋白偶聯受體20的抗體-藥物結合物。目前，美國和日本正在進行一項1期研究，該研究針對GIST中選擇性表達的G蛋白偶聯受體20[29]。

3 結語

GIST是消化道潛在的惡性腫瘤，臨床上的GIST需要治療。然而，對于＜2 cm的胃部GIST的治療影響可能要重新考慮，因為其具有不穩定的性質，并且在這些患者中存在競爭性風險。GIST的術前診斷具有挑戰性，通過內窺鏡和超聲內鏡以及經內窺鏡或經皮活檢進行的工作可能對GIST的鑒別診斷和后續治療有幫助。在GIST的手術方面，腹腔鏡與開腹手術的安全性和預后效果相似（包括＞5 cm的腫瘤）。用TKIs進行藥物治療是治療復發或轉移性GIST的主要方法。每種藥物的活性與基因突變和改變有很好的相關性；因此，在精準醫學時代，使用治療方法時應考慮癌癥基因組分析。靶向基因小組分析和全外顯子組測序可能為“野生型GIST”和對傳統TKIs難治的GIST提供潛在的靶向治療。