格林-巴利綜合征合并腎病綜合征及非器官特異性自身抗體陽性研究進展

吳昊嘉 綜述,王 蔚△審校

格林-巴利綜合征是一種免疫介導的多發性神經根性神經病,據估計,每年全球新增病例達10萬例。它在30歲至50歲之間有輕微的發病高峰,平均年齡為45歲。對于大多數患者,在神經系統癥狀急性發作之前會出現感染性疾病,隨后出現進行性四肢無力,這種癥狀可能持續4周才能緩解。有幾種感染與吉蘭-巴雷綜合征有關,空腸彎曲桿菌是最常見和最廣泛的病原微生物感染[1]。格林-巴利綜合征的發病機制尚不清楚,研究顯示,感染病原體,產生抗神經節苷脂抗體,激活補體引發體液免疫和自身免疫反應,是格林-巴利綜合征發病的主要原因之一,故一般認為它是一種涉及細胞和體液免疫失調的自身免疫性疾病。格林-巴利綜合征合并腎病綜合征已經被認識了100多年,同時伴有非器官特異性自身抗體陽性的病例少見。本文就格林-巴利綜合征合并腎病綜合征及非器官特異性自身抗體陽性的相關發病機制及治療進展做一綜述。

1 格林-巴利綜合征

1.1 格林-巴利綜合征的概述格林-巴利綜合征是一種免疫介導的多發性神經根性神經疾病,主要損害腦神經和脊神經,其特征是四肢對稱性無力,肌腱反射減弱或消失,在4周內癥狀可以很嚴重,隨后出現自發緩解。患者肢體感覺異常或麻木,通常從遠端開始,呈對稱模式,20%～30%的患者在病程中需要機械通氣。GBS最常見的亞型是急性炎性脫髓鞘多發性神經病(Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)和急性運動軸突神經病(Acute motor axonal neuropathy,AMAN),米勒-費希爾綜合征(Miller Fisher syndrome,MFS)是一種較不常見的亞型,其特征是眼肌麻痹、共濟失調和屈光不正。總體而言,GBS的臨床病程、嚴重程度和結局具有很大差異。格林-巴利綜合征發病率隨著年齡的增長而增加,男性發病率略高于女性,在亞洲國家發病率較高。通常與前驅感染有關,空腸彎曲桿菌是最主要的感染源[2]。

1.2 格林-巴利綜合征的發病機制GBS是一種感染后疾病。三分之二的GBS患者在發病前出現呼吸道或胃腸道感染癥狀。在大約一半的GBS患者中,可以找到前驅感染的病因,大約三分之一的感染是空腸彎曲桿菌[3]。導致GBS相關前驅感染的其他病原體,包括巨細胞病毒、EB病毒、支原體肺炎、流感嗜血桿菌和甲型流感病毒。空腸彎曲桿菌感染后,參與GBS發病機制的關鍵因素之一是產生特定的神經節苷脂抗體,這些抗體在不復雜的空腸彎曲桿菌感染的胃腸炎患者體內不會產生,然而,交叉反應性抗體僅在易感個體中出現。空腸彎曲桿菌感染后GBS的發展也可能取決于個體相關因素,這些因素影響機體是否產生交叉反應[4]。

2 格林-巴利綜合征合并腎病綜合征

2.1 格林-巴利綜合征合并腎病綜合征的相關病例格林-巴利綜合征合并腎病綜合征病例少見,已經被認識了100多年,相關報道包括膜性腎病、微小病變型腎病、局灶節段性腎小球硬化,其中膜性腎病報道最常見,也是GBS和NS患者腎活檢中報告最多的[5],其發病年齡在14～74歲。其中1例合并微小病變型腎病病例中[6],患者先出現感覺異常,隨后出現肢體無力,使用了激素治療好轉;Froelich等報道的較為嚴重的1例合并微小病變型腎病甚至出現了呼吸肌無力;格林-巴利綜合征合并膜性腎病,腎損害通常表現為自限性,隨著神經系統病變的改善而暫時消失,這些病例顯然不需要對腎臟病變進行免疫抑制治療,但也有個案中使用激素有效;局灶節段性腎小球硬化在少數GBS或慢性炎性脫髓鞘多發性神經病病例中被報道,所見報道只有1例[7],使用糖皮質激素后腎臟疾病有所改善。

2.2 格林-巴利綜合征合并腎病綜合征的機制分析靜注免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIg)、皮質類固醇(Corticosteroids,CS)和免疫抑制劑,神經系統癥狀和蛋白尿明顯改善。我們可以推測,神經系統和腎組織中存在一種或幾種交叉反應性自身抗體,他們在免疫介導致病中存在交叉。

腎病綜合征發病機制各異,針對足細胞上的抗磷脂酶A2受體抗體的產生是原發性膜性腎病的發病機制,因此膜性腎病被認為是腎特異性自身免疫性疾病[8]。T細胞和B細胞活化導致足細胞功能失調可能在微小病變型腎病中發揮作用[9]。局灶節段性腎小球硬化可能由循環因子致足細胞突變引起[10]。特異性自身抗體被認為是前驅感染過程中產生的,在某些患者中,這些抗體與足細胞膜上表達的一種或多種抗原發生交叉反應[11]。研究發現格林-巴利綜合征和膜性腎病可以共存:針對神經系統的抗原和抗體的復合物可能沉積在腎小球中,外源性抗原(例如病毒)也可以同時使神經和腎小球發生病變,或腎小球腎炎和神經系統病變可能都是自身免疫性疾病的表現。NS中的局灶節段性腎小球硬化的發病機制可能與腎小球通透性改變導致T細胞功能紊亂有關,T細胞可能分泌血管通透性因子,增加腎小球對陰離子白蛋白的通透性性,自然殺傷細胞可能通過淋巴因子的高分泌性在FSGS的發病中發揮作用,異常的細胞介導和體液免疫機制在GBS和腎病綜合征(包括微小變化疾病)的發病機制中發揮作用。

格林-巴利綜合征與腎病綜合征可能有相同的發病機制:抗神經節苷脂抗體可能通過分子模擬與足細胞細胞膜上表達的一種或多種抗原發生反應。或者,外周神經損傷可能導致抗原釋放,抗原沉積在腎小球上皮下間隙,產生抗體并與之結合,形成免疫復合物而致病。涉及一種或多種神經抗原與抗體的循環免疫復合物沉積在上皮下間隙致病[12]。腎小球腎炎和神經病變可能是自身免疫性疾病的表現。GBS和腎病綜合征可能是由外周神經和腎小球共有的抗原引起的免疫反應引起的疾病。

3 格林-巴利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽性

3.1 格林-巴利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽性的相關病例格林-巴利綜合征體內可檢出該病相關的自身抗體,如:抗神經節苷脂抗體、抗半乳糖腦苷脂抗體、抗硫脂抗體、抗周圍神經髓鞘蛋白抗體等。格林-巴利綜合征除了與腎臟存在免疫相關外,也有與血清中非器官特異性自身抗體陽性的病例相關報道,主要是風濕免疫性疾病相關病例[13],如類風濕性關節炎、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、白塞綜合征均有報道。格林-巴利綜合征合并腎病綜合征同時伴有系統性紅斑狼瘡的個案報道有一例[14]。合并干燥綜合征數例,其中一例報道中血清學及病理學診斷干燥綜合征,以四肢遲緩性癱瘓為主要表現,接受了8次血漿置換癥狀無改善,接受了5天靜脈注射丙種球蛋白治療癥狀緩解[15]。一例報道中,患者的神經系統檢查和腦脊液分析證實了格林-巴利綜合征診斷,最初對血漿置換治療無反應,引起了對其他潛在疾病的懷疑,她后來被證明患有潛在的干燥綜合征,靜脈注射免疫球蛋白和免疫抑制劑聯合治療后,她的神經功能缺損和呼吸衰竭顯著改善[16]。一例患者早期診斷干燥綜合征,10多年后進展為格林-巴利綜合征,此個案中給予靜脈注射免疫球蛋白明顯優于血漿置換[17]。最新個案報道格林-巴利綜合癥合并干燥綜合征患者[18],糖皮質激素和免疫抑制劑治療部分改善了她的肌無力和感覺異常。一例患者長期白塞病病史,近期四肢乏力為主要表現,診斷白塞綜合征合并急性格林-巴利綜合征,予以甲強龍、血漿置換、丙種球蛋白、利妥昔單抗治療,四肢肌力逐漸恢復[19]。

3.2 格林巴-利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽性的機制分析目前發病機制尚不明確,可能與免疫病理,遺傳和環境等因素有關[20],對于合并SLE提出了3種假說[21],主要講述了SLE與GBM存在交叉免疫反應,先后不一,相互致病。SS合并GBS其中一種致病機制:SS本身可導致周圍神經病變[22],另一種假設提出免疫交叉共同致病[15]。

4 治療

4.1 格林-巴利綜合征合并腎病綜合征的治療GBS的治療是血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白。血漿置換可以通過從患者血漿中去除免疫復合物、細胞因子、補體和自身抗體而起作用。IVIg可能具有多種作用機制,如抑制細胞因子、對T細胞和網狀內皮系統功能的干擾。在與GBS相關的腎病綜合征中,腎損害通常表現為自限性,并隨著神經系統病變的改善而消退。在這種情況下,腎損傷不需要免疫抑制治療。不同的是,在與慢性和/或復發性神經病相關的少數病例中,腎臟疾病似乎持續存在,如果需要,GBS應使用IVIg或血漿置換治療。在與慢性和/或復發性神經病相關的少數病例中,治療后腎病似乎也會持續存在,從腎臟學的角度來看,此類病例的最佳治療方法尚不清楚[23]。一項研究表明,靜注免疫球蛋白和血漿置換對于格林-巴利綜合征出現神經病變的治療效果沒有差別[24]。也有報道稱,激素對于多發性單一神經病變和多發性顱神經病變的治療效果好,而靜注免疫球蛋白對疼痛感覺神經病變和神經根神經病變治療效果好[25],而我們醫院相關病例患者同時給予免疫球蛋白及激素治療,效果良好。皮質類固醇以前被認為對GBS的治療無效,只有25%的FSGS患者對其有反應。但在報道的病例中,患者IVIg治療失敗后,潑尼松治療神經病變和腎病癥狀明顯改善。在與FSGS或其他腎病相關的NS的GBS治療中,已經報道了類似的皮質類固醇反應,這可能表明,如果同時發生GBS和NS,GBS患者的亞群可能會對皮質類固醇產生反應。只有25%的FSGS患者在短期皮質類固醇治療后完全緩解,另有25-30%的患者部分緩解。需要更多類似病例的報告來證明:FSGS中原發性脫髓鞘多發性神經病的存在是否是皮質類固醇敏感性的指標。皮質類固醇可能會干擾T細胞活化后的下游工作,如抑制淋巴細胞遷移募集和淋巴因子產生,這可以解釋皮質類固醇在治療GBS合并NS或FSGS的效果優于血漿置換和IVIg。有幾條證據表明,GBS和NS之間的關聯不僅僅是偶然的:①兩種綜合征同時開始、進展和對相同治療的反應;②未治療NS時,GBS對IVIg或血漿置換的短暫或部分反應;③這兩種疾病的發病機制都涉及免疫功能障礙,T細胞功能失調或異常淋巴因子分泌或其他血漿循環因子可能是這兩種疾病的共同病理生理機制。綜上,激素及免疫球蛋白對GBS合并NS有療效,相關機制可能是致病存在免疫交叉。

4.2 格林-巴利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽性的治療格林-巴利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽性的神經系統損害更嚴重,有呼吸衰竭的風險。SLE合并GBM沒有相關的治療指南,一篇循證醫學講述了皮質類固醇治療沒有益處,靜注免疫球蛋白和血漿置換治療有效[26]。在 2010 年的歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)提出:有SLE的疾病基礎下,伴有神經系統癥狀時,應該激素沖擊治療[27]。也有文獻指出:皮質類固醇、環磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)、血漿置換和免疫球蛋白已用于GBS合并SLE的治療,CS和CTX聯合被認為是一線治療[23,13]。GBS合并SS治療同樣沒有共識,皮質類固醇對SS合并GBS療效好,靜注人免疫球蛋白對感覺異常存在改善作用[14]。

5 總結

綜上所述,腎病綜合征合并格林-巴利綜合征鮮有報道,同時合并非器官特異性自身抗體陽性報道更少見。其發生機制及致病因素目前尚未明確。可能存在的前驅感染介導細胞和/或體液免疫反應累及多個系統而致病。當幾種疾病同時存在時,他們可能存在共同的發病機制,需要進一步探索。治療原發病、靜脈注射人免疫球蛋白、血漿置換、皮質類固醇是目前主要的治療手段。