血清γ-谷氨酰轉移酶、血尿素氮/血肌酐與高血壓合并慢性心力衰竭病人心律失常關系的研究進展

韓華聰,姚 巍

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各種病因導致的心臟重構和心功能低下,具有發病率高、預后差、治療成本高的特點。有研究表明,高血壓是慢性心力衰竭的重要病因之一,同時也是室性心律失常事件的風險標志物[1]。一方面,高血壓可造成心肌重構的持續進展,導致CHF病人猝死風險增加[2];另一方面,高血壓合并CHF病人心臟壓力負荷過大,極大地增加心律失常的發生率,導致病人臨床預后更差,死亡率更高。高血壓合并CHF病人的死亡病因可分為心律失常事件引起的心源性猝死和泵衰竭引起的死亡[3]。隨著人口老齡化,臨床上高血壓合并CHF病人逐年增多。現綜述血清γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、血尿素氮(BUN)/血肌酐(Scr)與高血壓合并CHF病人心律失常發生發展相關性的研究進展。

1 GGT與高血壓合并CHF病人心律失常的相關性

GGT是廣泛分布于人體組織參與谷胱甘肽(GSH)代謝的轉肽酶,血清中GGT大部分來自肝臟細胞和肝內膽管細胞,由一條重鏈和一條輕鏈組成的二聚體糖蛋白。研究表明,GGT直接參與初級炎癥反應和氧化應激反應[4]。在細胞外液,GGT輕鏈發揮水解酶的作用,催化GSH的γ-谷氨酰鍵水解,GGT裂解細胞外GSH產生的半胱氨酰甘氨酸,通過“Meister循環”在細胞內重新合成GSH。GGT通過“Meister”循環參與細胞內還原型谷胱甘肽的合成和細胞外還原型谷胱甘肽裂解[5],有助于維持細胞內GSH的動態平衡和細胞抵抗氧化應激損傷[6];此外,半胱氨酰甘氨酸是強效還原劑,與金屬離子作用產生磺酰自由基,進一步促發產生活性氧和超氧化物,表現出促氧化作用。已知GSH是人體內主要的抗氧化劑,可抵抗生物體內氧化應激反應,氧化應激消耗GSH,而GGT是GSH細胞外代謝的關鍵酶,導致GGT代償性增高,因此,血清GGT水平升高是體內炎癥反應增強的指標[7]。研究表明,心室重構的發生與心肌纖維化密切相關,病理機制為慢性炎癥、氧化應激、細胞凋亡等。心肌細胞在缺血、營養缺乏、缺氧情況下,再灌注過程中,機體產生大量的氧化中間產物,并且無法被抗氧化系統清除。此時大量氧化自由基造成心肌細胞DNA損傷和心肌細胞的自噬、凋亡[8-10],抑制修復性纖維化,并促進左心室重構的進展和加重心功能障礙;氧化應激還可通過誘導心肌缺血、離子通道重塑和影響自主神經系統功能而導致室性心律失常。因此,高血壓合并CHF病人GGT表達水平的升高標志著心肌重構、離子通道重塑和自主神經功能改變等,這些為心律失常提供了潛在的電生理基礎[11]。所以GGT升高一定程度上可以預測心律失常的發生。

2 BUN/Scr與高血壓合并CHF病人心律失常的相關性

心臟與腎臟的雙向聯系非常密切,一是腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統,高血壓合并CHF病人心臟泵功能衰竭,導致心血管系統穩態、體液和電解質平衡破壞,激活RAAS系統,此時血液中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平升高,AngⅡ的增加直接作用于心肌細胞和心肌間質細胞,導致心臟結構的變化和心功能降低,此過程稱為心臟重構;此外,AngⅡ可以通過影響心肌細胞離子通道活性來影響心肌電生理;醛固酮(aldosterone,ALD)是一種神經激素,由AngⅡ、兒茶酚胺、內皮素、鉀離子等刺激腎上腺皮質所產生。醛固酮具有保鈉、保水作用,分泌過多導致持續的血容量增加和心臟壓力負荷過重,此時心血管系統的張力過高促使心室重構的發生,導致心臟收縮功能減退;此外,醛固酮刺激心肌間質成纖維組織合成膠原導致心肌間質纖維化;AngⅡ和醛固酮通過以上機制誘導心肌纖維化,導致心臟重構。RAAS系統過度激活直接作用于腎臟,導致細胞增殖和腎臟結構重塑,致使腎臟纖維化而造成腎臟損害。二是神經系統機制,交感神經系統(SNS)激活是心力衰竭疾病發生、發展的基本病理基礎,SNS過度興奮導致去甲腎上腺素水平升高,使全身小動脈強烈收縮,心臟后負荷增加,同時直接或間接導致心室重塑;此外,長期SNS激活引起心臟交感神經元分布異常和心肌細胞鈣、鈉、鉀等離子的數量和功能發生改變,導致心肌細胞電生理紊亂,使心臟傳導系統損傷,形成心律失常的潛在發生機制。SNS對腎臟的影響機制:①去甲腎上腺素長期增高直接刺激腎臟,引起腎血管收縮,對出球小動脈的作用更明顯,腎小球內血壓持續升高直接損傷腎小球毛細血管內皮,導致腎小球壞死、硬化;②腎臟灌注壓對腎功能的維持極其重要,長期的去甲腎上腺素增高,使腎臟組織灌注不足,導致腎臟結構變化,進而損傷腎功能。心臟和腎臟通過RAAS系統和SNS系統互相影響。

BUN是評價腎功能的一項指標,主要在肝臟合成,血清濃度易受外部因素影響,如飲食、機體應激、腎小球濾過率、肝功能狀況和藥物等,其排出量主要取決于腎小球濾過功能。相關研究表明,BUN是腎臟灌注變化和血流動力學的敏感指標[12]。Scr通常指內源性肌酐,是肌酸的代謝產物,是腎功能的一項重要指標。此外,一部分Scr由食物中蛋白質在體內代謝所產生,稱之為外源性肌酐。在正常情況下,Scr主要通過腎小球濾過,一小部分由腎小管分泌排出,且不被重吸收,故Scr的濃度主要取決于腎小球濾過率和蛋白質的攝入量。心力衰竭病人提高尿素重吸收的機制如下[13-15]:心力衰竭過程中神經體液因子被激活,導致腎血管收縮和腎血流灌注的減少,促使BUN的大量再吸收。同時,心力衰竭致心排血量減少,動脈充盈不足,引起抗利尿激素的釋放,進一步促進BUN的重吸收,此外,慢性炎癥、氧化應激、SNS和RAAS系統的激活可以直接引起BUN在近曲小管和集合管的重吸收增加。在高血壓合并CHF病人慢性炎癥、氧化應激、SNS和RAAS系統激活狀態下,尿素被不成比例的重吸收,而Scr通過腎小球過濾后不被重新吸收[16],導致血BUN/Scr比值升高。因此,BUN/Scr比值升高近似反映了SNS和RAAS系統等神經體液因子被激活,這意味著在CHF病人中BUN/Scr升高可近似反映心肌重構、心律失常的發生。

3 小 結

綜上所述,近年來高血壓合并CHF的發病率呈升高趨勢,并且高血壓合并CHF病人心律失常發生風險較高,需引起臨床重視。血清GGT可從多方面促進高血壓伴CHF病人心律失常的發生與發展,高BUN/Scr是高血壓伴CHF病人發生心律失常風險的一種表現形式。BUN/Scr比值簡便快速、便宜、易獲得,既能盡早預測高血壓合并CHF病人心律失常的發生,又可避免盲目的檢查,以降低病人的死亡率和減輕經濟負擔。GGT聯合BUN/Scr比值對高血壓合并CHF病人心律失常的預測價值較高,可為臨床篩查心律失常的高風險人群提供量化的數據參考,促使及早采取綜合性措施預防心律失常發生,以改善高血壓合并CHF病人生存率和預后。